168106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGE1, PGE2 és származékaik előállítására

5 168106 6 központi idegrendszert befolyásoló hatásuk van. Fiziológiai hatásukat többek között a Science 157, 382. (1967) közleménye és a „The prostaglandins" című közlemény (Proc. II novel Symp., Almquist és Wicksell, Uppsala 1967) ismerteti. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik anélkül, hogy a találmány tárgyát korlátoznák. A hőmérsékletei adatokat Celsius-fokban adjuk meg, az anyagmennyiségeket pedig súlyrészekben fejezzük ki, hacsak térfogatrészeket nem írunk elő. A súlyrészek és térfogatrészek között az összefüggés ugyanaz, mint a gramm és milliméter között. Az infravörös abszorpciós spektrum maximumait reciprok centiméterekben (cm-1

) adjuk meg, és a meghatározást a megnevezett oldószerben végeztük. A magmágneses rezonanciaspektrumokat 60 vagy 100 MHz-es készüléken határoztuk meg, belső vonatkozási standardként tetrametilszilánt alkalmaztunk, és milliomodrészekben (6) fejeztük ki. A fajlagos optikai forgatóképesség-értékeket szobahőmérsékleten a megnevezett oldószerben határoztuk meg, és a nátrium D vonalára vonatkoztattuk. A példákban használt „racém" kifejezés a megnevezett sztereokémiájú vegyület és enantiomerjei racém keverékét jelenti. A példákban használt nómenklatúra A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai II általános képletűek - ebben a képletben X a megadott funkciós csoportokat jelentheti-. Például ha X hidroximetilén-csoportot jelent, akkor a vegyületek megfelelnek a IIA általános képletnek. Ez a vegyület sík az 1- és 2-helyzetben, a kettős kötés következtében tehát sem nem a, sem nem (3- az 1-helyzetben. A 3-helyzetben a hidroxilcsoport konfigurációját valamely alkalmas módon jelezni kell. Előnyös módszer a hidroxilcsoportot ezen a helyen az abszolút konfigurációjával jelezni, a megfelelő (RS), (R) vagy (S) jelzést alkalmazva. A IIA képletű vegyületben a 3-helyzet jelzése „3(R)-hidroxi-" lenne. Ha a végterméket a kiindulási anyagnak egy alkenilréz-vegyülettel való reagáltatásával előállítjuk, a várható termék az IA általános képlettel jelképezhető, ahol az 1-, 2- és 3-helyzetek konfigurációját jelezni kell. (Minden végtermék nevét úgy képezzük, hogy megadjuk alapnévként a ciklopentil-alkánsav nevét, és a gyűrűt a jelzett módon számozzuk). Az IA képletben a konfigurációk jelzése la, 2ß, 3a lenne. A konfigurációt a 2-oldalláncon (például 20-[3(R)-hidroxi-1-transz- oktenil] az abszolút (R) vagy (S) konfigurációjával adjuk meg. Az R vagy S jelzés azért előnyös az oldalláncban, mert szabad rotáció lehetséges a térben az egyszerű kötés körül, és az ilyen rotáció nem befolyásolja az abszolút konfigurációt. Az a- vagy 0-jel a gyűrűn a gyűrű valamelyik másik pontjára vonatkoztatva határozható meg (vagy ,valamely ismert vegyülettel való összehasonlítással). így a ciklopentángyűrű az előállított végterméket illetőleg a- vagy 0-jelzésü lehet. Azonban a ciklopenténgyűrűs kiindulási anyagnak kettős kötése lévén, az megváltoztatja a gyűrű konformációját. Ezért a 3-helyzetben a- vagy (3-jelzéssel kapcsolatban felvetődik a kérdés, hogy mihez képest a vagy ß. Ennélfogva a kiindulási anyagnak 3-nál R vagy S jelzést adunk, úgyhogy a gyűrű konformációjának nincs jelentősége. 1. példa a) 1,0 rész 7-[3(RS)-hidroxi-5-oxo-l-ciklopentil]-heptánsavat metanolban oldunk, és 5%-os éteres diazometán-oldatot csepegtetünk hozzá csekély feleslegben. 5 Ez a felesleg abból észlelhető, hogy az oldat maradandóan megsárgul. Ekkor az oldatot nitrogénatmoszférában bepároljuk, és így 7-[3(RS)-hidroxi-5-oxo-l-ciklopentil]-heptánsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 49-51°. 10 b) Ha az így kapott vegyület 3(RS)-tetrahidropirán-2-il éterét kívánjuk előállítani, akkor 0,24 rész 7-[3 (RS)-hidroxi-5-oxo-l-ciklopenténil]-heptánsav-metilésztert 5 rész éterben oldva 0,02 rész p-toluol-szulfonsav jelenlétében 0,21 rész dihidropiránnal reagálta-15 tunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot 20 rész éterrel hígítjuk, híg kálium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A száraz maradé-20 kot hexánban oldjuk, és 0°-ra hűtjük. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, és levegőn szárítva 7-[3(RS)-tetrahidropirán-2-il- oxi)-5-oxo-1 -ciklopenténil]-heptánsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 44-45°. 25 2. példa a) 0,24 rész7-[3(RS>hidroxi-5-oxo-l-ciklopenténil]heptánsav-metilészter, 0,20 rész 2(S)- aminoizokapronsav és 4 rész metanol keverékéhez hozzáadunk 0,5 30 rész piridint, majd a keveréket 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 45 rész etilacetát és 20 térfogatrész 0,5 n sósav keverékébe öntjük, az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az 35 oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 1% etilacetátot tartalmazó kloroformot használva, így egymás után a 7- 3(R)- hidroxi-5-[(l-karboxi-i z o a mil)-oxiimino ]-1 -ciklopen ténil -heptánsav-metil-40 észter (op. 62-63°) és a 7 3(S)-hidroxi-5-[(l-karboxi-izoamil)-oxiimino]-l ciklopenténil -heptánsavmetilészter (op. 45—48°) tartalmú frakciókat kapjuk. b) A kapott oximokat külön-külön 1,5 rész ammóniumacetát, 1 rész ecetsav, 10 rész víz, 27 rész 45 tetrahidrofurán és 3,0 térfogatrész 20%-os, vizes titánklorid-oldat keverékével együtt 60°-on nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat keverjük. Ezután mindegyik keverékét éterrel hígítjuk, és vizet adunk hozzá. Az éteres réteget elválasztjuk, 2%-os, vizes nátrium-50 hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 7-[3(R)-hidroxi-5-oxo-l-ciklopenténil]-heptánsav-metilésztert (fajlagos optikai forgatóképessége metanolban +16,8°), illető-55 leg 7-[3 (S)-hidroxi-5-oxo-l- ciklopenténil]-heptánsavmetilésztert (fajlagos optikai forgatóképessége metanolban -17,2°) kapunk. Ha a fent részletezett eljárásban kiindulási anyag-60 ként 0,24 rész 7-[3(RS>tetrahidropirán-2-il-oxi)- 5-oxo- l-ciklopenténil]-heptánsav-metüésztert használunk, a megfelelő 7-[3(R)- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-oxo-l-ciklopenténil]-heptánsav-metilésztert, illetőleg 7 - [ 3 ( S ) -1 et rahidropirán-2-il-oxi)-5-oxo-1 -ciki open té-65 nil]-heptánsav-metilésztert kapjuk. 3