168106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGE1, PGE2 és származékaik előállítására
168106 punk. A kapott étert diizobutil-alumíniumhidriddel, majd jóddal vagy brómmal reagáltatva egy transz-1-halogén-1 -alkén-3-ol-3-tetrahidropiran-2-íl- étert állítunk elő. A továbbiakban ezt higany(II)-kloriddal aktivált fémmagnéziummal, majd réz(I)-jodiddal rea- 5 gáltatva megkapjuk a kívánt 3-{tetrahidroporán2-il)oxi-1-transz-alkenil-réz vegyületeket. Adott esetben az 1-oktin-3-olt katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal reagáltatjuk a 3-piraniléter, vagyis 3-(tetrahidropirán- 10 2-il) -oxi-loktin előállítására. Ezt az anyagot diizobutil-alumíniumhidriddel. majd a terméket jóddal reagáltatva a megfelelő jódoktén-vegyületet, a 3-(tetrahidropirán-2-il)-oxo-l-jód-l-oktént kapjuk. A jódoktén-vegyülethez higany(II)-kloriddal aktivált fémmagnéziu- 15 mot, majd ezt követően réz(l)-jodidot adunk a 3-tetrahidropirán-2- il)-oxi-l-transz-oktenil-réz előállítására. Másképpen a 3-(tetrahidropirán-2-il)-oxi-l-transzalkenil-réz-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy elő- 20 szőr az l-alkin-3-olt lítium-alumínium-hidriddel átalakítjuk l-alkén-3-ollá. Ezt a vegyületet dihidropiránnal reagáltatjuk, majd a reakcióterméket kloroformban brómmal vagy jóddal halogénezve a megfelelő 3-(tetrahidrapirán-2-il)-oxi-1,2-dihalogén-alkánt kapjuk. 25 Ezt terc-butanolban kálium-terc-butoxiddal vagy dimetil-szulfoxidban 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énnel dehidrohalogénezve 1-halogén -3-(tetrahidropirán-2-il)-oxi-l-transz-álként kapunk, ezt higany(II)-kloriddal aktivált fémmagnéziummal, majd réz (I)-jodiddal 30 átalakítjuk a kívánt 3-(tetraljidropirán-2-il)-oxi-ltransz-alkenil-réz- vegyületté. így tehát l-oktin-3-olból a fenti reakciósorozattal 3-(tetrahidropirán-2-il)oxi-1-transz-oktenil-réz- vegyületet kapunk. A lítium -3-trialkilsziloxi-l-transz-alkenil-l-penti- 35 nil-kuprátok előállítására a J. Amer.Chem.Soc. 94, 7210. (1972) szerinti módszerrel készült 3(RS)-3-trialkilsziloxi-1-transz-alkeniljodidot pentános oldatban terc-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumalkenil-vegyületet 1-pentinil-rézzel reagáltatva a 40 kívánt lítium-3-trialkilsziloxi-l-transz-alkenil-l-pentinilkuprátot kapjuk. Például 3-(terc-butildimetilsziloxi)-l-transz-okteniljodidot terc-butil-lítiummal, majd 1-pentinü- rézzel reagáltatva lítium-3-(terc-butildimetilsziloxi)-l-transz-oktenil-l-pentinil-kuprátot kapunk. 45 Az 1 - cisz-alkenil-réz-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy l-alkin-3-olt redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, majd a terméket jóddal vagy brómmal halogénezzük, és csökkentett nyomáson ledesztillálva egy cisz-1-halogén-l-alkén-3-olt ka- 50 punk. Egy cisz-halogénezett olefint katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal reagáltatva tetrahidropiranilétert kapunk, ezt aktivált magnéziummal és réz(I)-jodiddal reagáltatva a kívánt 3-(tetrahidropirán-2-il)-oxi-l-cisz-alkenil-réz-ve- 55 gyülethez jutunk. Ha például l-oktin-3-olt a fenti reakciósorozattal reagáltatunk 3-(tetrahidropirán-2-il) -oxi-1 -cisz-oktenil-rezet kapunk. A találmány szerinti eljárásban használt szerves fémvegyületeket előnyös in situ előállítani. 60 Az előbb vázolt módszerekkel előállított epimér keverékeket a szokásos kromatografáló módszerekkél választjuk szét. így például a 3-hidroxi-2-(l-oktenil)-5-oxociklopentán-heptánsav-metilészter epimerjeit kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, oldószerként 65 5% etilacetátot tartalmazó benzolt használva. Vagy másképpen a vegyületeket alkenilezésük előtt reszolváljuk. A kiindulási anyagként használt 3(RS)-hidroxi- ciklopentenon reszolválását a Tetrahedron Letters 26, 2627. (1972) ismerteti. Az I általános képletű 3a, 20, 10-vegyületek szobahőmérsékleten kálium-acetáttal kezelve 3a, 20, la-vegyületekké izomerizálhatók. Magától értetődik, hogy az eljárásban tetrahidropiranil-csoporton kívül más védőcsoportot, például egy alkoxialkil-csoportot, például metoximetil- és 1,1-dibutoxietil-csoportot, vagy egy trialkilszilil-csoportot, például terc-butildimetilszilil-csoportot is használhatunk. Általában szükséges, hogy a védőcsoport hidrolízissel olyan körülmények között legyen eltávolítható, amelyek a ciklopentángyűrűben a hidroxil-szubsztituenst nem érintik. Amikor azonban mind az aliciklusos, mind az alifás hidroxilcsoportokat ugyanaz a védőcsoport védi, akkor mindkét védőcsoport a szabad hidroxivegyület keletkezése közben azonos reakciókörülmények között távolítható el. A védőcsoportok eltávolítására alkalmas vegyületek például a vizes ecetsav, propinsav vagy hangyasav, az oxálsav acetonos oldata, vagy a híg sósav kevés szénatomos alkanolos oldata. A találmány szerinti eljárást általában —30 és +70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de az eljárás nincs erre korlátozva. Előnyös 0 és 30 °C között dolgozni. Az eljárást általában iners oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban végezzük. Bár a reakció időtartama nem lényeges tényező, általában 2—24 óra szokott lenni, de nem korlátozódik erre. A reakció folyamán előnyösnek találtuk a reagáló anyagok keverését, ez azonban csak ajánlatos, és a találmány szerinti eljárás végrehajtásában nincs döntő jelentősége. A találmány szerinti eljárás mind racém vegyületek, mind optikailag aktív izomerek előállítására alkalmas. Például először előállítjuk a reagáló anyagok optikailag aktív izomerjeit, majd ezeket reagáltatva optikailag aktív termékeket kapunk. Úgy is eljárhatunk, hogy az előállított vegyületeket racém vegyületekként reagáltatjuk sztereoizomer termékkeverékek keletkezésével, majd ezeket szokásos módszerekkel az optikailag aktív vegyületekké reszolváljuk. Az ilyen reszolváló módszerek a szakértő előtt jól ismertek, és elúciós kromatografálásból, vékonyréteg kromatografálásból vagy optikailag aktív aminokat és karbonsavakat alkalmazó szokványos kémiai műveletekből állnak. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek négy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. így a ciklopentángyűrű 1-, 2- és 3-helyzetében és az alkeniloldallánc 3-helyzetében asszimetrikus szénatomok vannak, és mindegyik sztereoizomer keverék 16 lehetséges optikai izomerré bontható fel. A prosztaglandin-E!-gyei, prosztaglandin-E2 -vei és származékaikkal mint az állati szervezet által termelt és abból kinyerhető természetes anyagokkal nagyon bőven foglalkozik az újabb szakirodalom. Találmányunkkal e vegyületek egy fontos csoportjának, az I általános képlet által képviselt termékeknek a totálszintézisét sikerült egy jó kitermelésű eljárás révén megoldani. A találmány szerinti eljárással szintetikusan előállítható vegyületek fekély elleni, fogamzásgátló és 2
