168106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGE1, PGE2 és származékaik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 13. (SE-1670) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. IV. 14.(244 238) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 168106 Nemzetközi osztályozás C 07 c 61/32 C 07 c 61/36 c 07 c 69/74 c 07 d 7/04 c 07 f 7/18 -^-T.^.,. , ,. Feltalálók: PAPPO Raphael vegyész, Skokie, COLLINS Paul Waddell vegyész, Deerfield, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: G. D. Searle and Co., Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Eljárás PGE,, PGE2 és származékaik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű prosztaglandin-Ei (PGE,), prosztaglandin-E2 (PGE 2 ) és származékaik előállítására. Ebben a képletben X metilén-, hidroximetilén-, tetrahidropiraniloximetilén-csoportot vagy olyan alkoxialkiloximeti- 5 lén-csoportot jelent, amelynek mind az alkoxi-, mind alkilrésze 1—4 szénatomos, vagy olyan trialkilsziloximetilén-csoportot, amelynek alkilrésze 1 —4 szénatomos, vagy olyan alkanoiloximetilén-csoportot, amelynek alkanoilrésze 1—4 10 szénatomos, R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R' hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 15 R" hidroxil- vagy tetrahidropiraniloxi-csoportot és Z etilén- vagy vinüéncsoportot jelent, m értéke 3 vagy 4, és n értéke 2 és 8 közötti egész szám, és a képletekben a hullámvonalak az a- vagy 20 /5-konfiguráció vagy epimer keverék lehetőségét jelzik. A technika állását a találmány vonatkozásában C. J. Sih és munkatársai közleménye [J. Chem. Soc. Chem. Comm. 4, 240-241. (1972)] jelenti. Abban 25 közlik a (±)-15-dezoxi-prosztaglandin-E totálszintézisét felhasználva az 1-litio-transz-okt-l-én és tri-n-butilfoszfín-réz(I)jodid in situ reakcióját 0 C°-on a prosztaglandin szénvázának teljessé tételére. A találmány szerinti eljárásban egy hasonló, de nem azonos réz>-30 alkil kapcsoló reagenst alkalmazunk. Találmányunk azonban a 15-helyzetben adott esetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó prosztaglandinok előállítására irányul. Sih és munkatársai munkájából semmiképpen sem következik, hogy egy olyan reaktív reagensnek, mint a réz-alkenil-komplex, védett hidroxilcsoportja lehet, és végül így a 15-hidroxi- vegyülethez lehet jutni. Egy érzékeny hidroxilcsoportnak egy olyan komplex mulekulában, mint egy prostaglandin, jó kitermeléssel való elhelyezése jelentős műszaki haladást jelent a prosztaglandinok totálszintézisében. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósításában kiindulási anyagként II általános képletű vegyületeket használunk. Ebben a képletben X, Z és m a fenti jelentésűek, és R, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy tetrahidropiranil-csoportot jelent. Ezeket a vegyületeket a Bagli és munkatársai [Tetrahedron Letters 1966, 465.] és Heslinga és munkatársai [Rec. Trav. Chim. 87, 1421. (1968)] által leírt módszerekkel lehet előállítani. A találmány szerint egy II általános képletű vegyületet egy előnyösen in situ előállított III, IV vagy V általános képletű alkenilréz-vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben R', R" és n a fenti jelentésűek -, majd kívánt esetben a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk. A 3- (tetrahidropirán-2-il)-oxi-l-tranx-alkenil-réz vegyület előállítására először egy l-alkil-3-olt dihidropiránnal reagáltatva egy 3-tetrahidropiranil-étert ka-168106 1
