168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására

11 168105 12 tához 8 tf. rész fentiek szerint készített lítium-tetrahidrolimonil-textilbórhidríd oldatot adunk. 30 percen át -78°-on reagáltatunk. Ezután a még hideg reakciókeverékhez 50 tf. rész étert és 20 tf. rész 3 s%-os, vizes citromsav-oldatot adunk. Az éteres fázist 2 s7c-os, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgél-oszlopon eluensként 1:3 térfogatarányú etilacetátbenzol eleggyel kromatografáljuk. így 0,241 rész visszanyert kiindulási anyaghoz és 0,314 rész nyers redukciós termékhez jutunk. Az utóbbi dl-15S-hidroxi-9-oxo-lla(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13 -transz-énsavat tartalmaz. d) Ezt a nyersterméket szobahőmérsékleten 3 tf. rész 20:103 térfogatarányú ecetsav-víz-tetrahidrofuránoldattal reagáltatjuk, és 18 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert nitrogénáramban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 10 rész kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként kezdetben 50 tf% etilacetátot tartalmazó benzolt, majd 70 tf% etilacetátot tartalmazó benzolt használunk. A 70 tf% etilacetátot tartalmazó eleggyel eluált frakcióból 112-113° olvadáspontú tiszta kristályos dl-1 lal5a-dihidroxid-9-oxoproszt-13-transz-énsavat kapunk. 12. példa Az 1. példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)heptánsav-metilésztert használva nyers dl-7-[20-formil-5-oxo-3a- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 75-85%. A totálszintézis közbülső terméke. 13. példa A 3. példa szerinti eljárásban egyenértékű mennyiségű nyers dl-7-[20-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav-metilésztert használva főtermékként dl-9,15-dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsav-metilésztert, melléktermékként dl-9,15-dioxo-110-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-én-sav-metilésztert kapunk. A két termék aránya 4:1. összes kitermelés: 31%. A totálszintézis közbülső terméke. 14. példa Ali. példa c) és d) szakasza szerint eljárva, de kiindulási anyagként egyenértékű mennyiségű dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsav-metilésztert használva, dl-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-proszt- 13-transz-énsav-metilészterhez jutunk. Olvadáspontja etilacetát-n-hexán-elegyből átkristályosítva 56-57,5°. 15. példa Az 1. és 3. példa, valamint all. példa c) és d) szakasza szerint eljárva, de kiindulási anyagként egyenértékű mennyiségű dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-1 -enil) -heptánsav-etilésztert használva dl-11 a, 15 S-dihidroxi-9-oxo-proszt-13-transz-énsav-etilészterhez jutunk. Kitermelés: 22%. 16. példa A 3. példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű trifenil-n-heptanoil-metilénfoszforánt használva, dl-7-[5-oxo-20-(3-oxo-non-2-én-l-il)-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav keletkezik. Ezt az anyagot all. példa c) szakasza szerint redukálva 5 d 1 -7 -[ 20<3o-hidroxi-non-1 -én-1 -il)-5-oxo-3a(tetrahid ropiran-2-il-oxi)- ciklopentenil]-la-heptánsavhoz jutunk, majd azt a 11. példa d) szakasza szerint hidrolizálva dl-7-[3a-hidroxi-20-(3a-hidroxi-non-l-énil)-5-oxo-ciklopenténil] -la-heptánsavat kapunk. Ez a 10 vegyület a dl-1 lal5S-dihidroxi-9-oxo-proszt-13-transzénsav-metil-homológja. Olvadáspontja 100,5-101° etilacetátból átkristályosítva. Kitermelés: 45-50%. 17. példa 15 Ali. példa c) és d) szakaszai szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-lla-(terc-butil)-dimetilszililoxi-9,15-dioxo-proszt-13-transz-énsavból kiindulva 112-113° olvadáspontú dl-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-proszt-13-transz-énsavat kapunk. 20 18. példa Az 1. példa b) szakasza szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-7-[2-formil-3-(4-metoxi-tetrahidropiran-4-il-oxi)-5-oxo-ciklopent-l-enil]-heptánsavat 25 króm(II)-szulfáttal reagáltatva, dl-7-[20-formil-3a(4-metoxi-tetrahidropiran-4-il-oxi) -5-oxo-ciklopentil]-la-heptánsavhoz jutunk. Ebből a termékből egyenértékű mennyiséget a 3. példa szerinti eljáráshoz használva, majd a 3. példa és a 11. példa c) és d) 30 szakaszai szerint eljárva dl-lla,15S-dihidroxi-9-oxoproszt-13-transz-énsavhoz jutunk. Olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 113°. 19. példa 35 36 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-lenil)-heptánsavat 200 tf. rész metilénkloridban oldunk, és 25 tf. rész dihidropiránt adunk hozzá. Ehhez a keverékhez 2 tf. rész 0,2 rész p-toluolszulfonsavat és 1,8 tf. rész tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot 40 adunk, mire gyors exoterm reakció zajlik le. A reakciókeveréket kb. 30 percen át keverjük, majd szárazjég hozzáadásával lehűtjük, és 89 tf. rész tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ehhez a nyers dl-7-[2-formil-5-oxo-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi) - ciklopent -1 -enil] -hep-45 tánsavat tartalmazó oldathoz nitrogénatmoszférában egy adagban 600 tf. rész króm(II)-szulfátoldatot adunk. A kapott reakciókeveréket 1 órán át keverjük, majd egymás után 50 rész ammónium-szulfátot és 400 rész szacharózt adunk hozzá. A reakciókeveréket 50 citromsawal megsavanyítjuk 3,5 pH-ra, dietilétert adunk hozzá, és erélyesen rázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, a fent leírt módon még háromszor extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olajat kapunk, 55 azt benzolban oldjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, mire főtermékként dl-7-[2(3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil] -la-heptánsavat és melléktermékként a megfelelő 3ß-(tetrahidropiran-2-il)-étert tartalmazó oldatot kapjuk. 60 Ezt az oldatot benzollal kiegészítjük 300 tf. részre, majd hozzáadunk 250 tf. rész 1 mólos benzolos trifenil-n-oktanoilmetUén-foszforán oldatot. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, 65 majd lehűtjük, azonos térfogatú etiléterrel hígítjuk, és % 6