168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására
13 168105 14 2%-os, hideg, vizes citromsav-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, először vízzel, majd 1%-os nátrium-klorid-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat kovasavgélen kromatografáljuk. 15 tf% etilacetátot tartalmazó benzollal végzett eluálással egymást követő frakciókként dl-7-[5-oxo-2/3-(3-oxo-dec-l-én-l-il)-3a(tetrahidropiran - 2 - il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsavat és annak és a 3/3-tetrahidropiraniloxi-epimernek a keverékét kapjuk. Kitermelések: 24%, illetve 6,5 a. A totálszintézis közbülső termékei. 20. példa Egy rész dl-7-[5-oxo-2j3-(3-oxo-dec-l-én-l-il)-3a(tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - ciklopentil]-la-heptánsav 36 rész tetrahidrofuránnal készített oldatához szárazjég-aceton hűtőfürdőben —78°-on nitrogénatmoszférában 15 perc alatt cseppenként feleslegben lítiumtetrahidrolimonil-texil-bórhidridet adunk. Az oldat megsötétedik. Az oldat térfogatát etiléter hozzáadásával háromszorosára növeljük, majd erélyes keverés közben 1 mólos, vizes citromsav-oldatot adunk hozzá, mire jég képződik. Az oldatot ezután 5°-ra hagyjuk felmelegedni. Amikor a jég megolvadt, a szerves réteget elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék sárga olajat kovasavgélen kromatografáljuk. 35 tf% etilacetátot tartalmazó benzol eleggyel végzett eluálással egymás utáni frakciókként melléktermékként dl-7-[2ß-(3'/3-hidroxi-dec-l-en-l-il)-5-oxo-3a(tetrahidropiran-2-il-oxi)- ciklopentil] -1 a-heptánsavat és főtermékként dl-7-[2/3-(3a-hidroxi-dec-l-én-ü)-5-oxo-3a-(te trahidropiran-2- il - oxi ) - ciklopen til]-1 a-heptánsavat kapunk. MMR spektrum CDCl3-ban: ő = 5,65 (multiple«), ő = 4,75 (multiple«). Kitermelés: 65%. 21. példa Egy rész dl-7-[2/3-(3-a-hidroxi-dec-l-én-ü)-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)- ciklopen til]-la-heptánsav és 500 tf. rész 20:10:3 térfogatarányú ecetsav-víztetrahidrofurán-elegy keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson és 35° alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a maradékot benzolban oldjuk. A benzolos oldat azeotróp desztillációjával kapott olajat 70 tf% etilacetátot tartalmazó benzol eluenssel kovasavgélen kromatografáljuk. A kromatografáló oszlopból kapott frakcióból az oldószert ledesztillálva 80,5° olvadáspontú dl-7-[3a-hidroxi-2/3-(3a-hidroxi-dec-l -én-l-il)- 5-oxo-ciklopentil]-l a-heptánsavat kapunk. 22. példa A 19. példa szerint eljárva, de trifenil-n-oktanoilmetilénfoszforán helyett egyenértékű mennyiségű trifenil-n-nonaoil-metilfoszforánt használva dl-7-[5-oxo-2 ß- (3-oxo-un-dec-l-én-il)- 3a- (tetrahidropiran-2-il-oxi)- ciklopentil]-la- heptánsavhoz jutunk. Ezt az anyagot a 20. példa szerint redukáljuk, mire dl-7- [2/3-(3a-rűdroxiundec-l-én-l-il)-5-oxo-3a- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]- 1 a-heptánsavat kapunk. Ezt a 21. példa szerint hidrolizálva 92° olvadáspontú dl-7-[3a-hidroxi-20-(3-a-hidroxi-undec-l-én-il)-5-oxo -ciklopentil]-la-heptánsavat kapunk. 23. példa 5 A 19. példában használt dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsav helyett egyenértékű mennyiségű dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopentl-enil)-heptánsav- metilésztert használva és a 19., 20. és 21. példák szerint eljárva dl-7-[3a- hidroxi-20- (3 a-10 hidroxi-dec-l-én-l-il)-5-oxo-ciklopentü]- la-heptánsav-metilésztert kapunk. A vegyület infravörös abszorpciós spektrumában kloroformban vizsgálva 2,8 és 5,7 /i-nál maximumok vannak. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű prosztaglandin-E! és származékai sztereoszelektív előállítására - ebben a 20 képletben R és R" azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek - azzal jellemezve, hogy (1) egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű - 2,3-dihidro-piránnal, 25 egy 4-(l—4 szénatomos)-alkoxi-2,3-dihidro piránnal vagy egy tri-(l-4 szénatomos)-alkilszililhalogeniddel reagáltatunk, majd (2) az így kapott II általános képletű vegyületet -ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R' egy 30 tetrahidropirán-2-U-, 4-(l-4 szénatomos)-alkoxi-tetrahidropiran-4-il- vagy tri-(l-4 szénatomos)- alkilszililcsoportot jelent - egy króm(II)-sóval előnyösen króm(II)-szulfáttal reagáltatjuk, (3) ezután az így kapott III általános képletű vegyü-35 letet - ebben a képletben R és R' a fenti jelentésűek - egy X3 P=CHC(CH 2 ) S R" általános képletű foszfo-Ö ránnal reagáltatjuk — ebben a képletben X fenil-, tolil vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R" a 40 fenti jelentésű -(4) majd az így kapott IV általános képletű vegyületet — ebben a képletbeen R, R' és R" a fenti jelentésűek - redukáljuk, és (5) az így kapott V általános képletű vegyületet -45 ebben a képletben R, R' és R" a fenti jelentésűek -hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (2) szakaszban redukálószerként króm(II)-szulfátot, a (4) szakaszban 50 redukálószerként egy fémhidridet és az (5) szakaszban hidrolizálószerként egy hidroxisavat használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (4) szakaszban fémhidridként nátrium-bór-hidridet, lítium-tri-(terc-but-55 oxi)-alumíniumhidridet vagy lítium-tetrahidrolimoniltexil-bór-hidridet és az (5) szakaszban hidrolizálószerként vizes citromsav- vagy etcetsav-oldatot használunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 60 foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R az 1. igénypontban megadott jelentésű, és R" hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II és X3P= CH-CO-(CH2 ) s -R" általános képletű vegyületek-65 bői indulunk ki, amelyek képletében R' tetrahidropi-7
