168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására

168105 9 10 felső réteget eluensként az alsó réteget stacioner fázisként használjuk. Az oszlopot magát úgy készítjük, hogy 75 rész kovasavat és 75 tf. rész alsó fázist alaposan összekeverünk, és a keveréket bevisszük a felső fázist tartalmazó oszlopba. Ezután az oszlopot használat előtt 500 tf. rész felső fázissal mossuk. A nyersterméket felvisszük az oszlopra, és a felső fázissal végzett eluálás után egymás utáni frakciókként dl-1 la,15S-dihidroxi-9-oxo-proszt-13-transzénsavat és dl-9/3, lla-hidroxi-15-oxo-proszt-13-transz-énsavat kapunk. A dl-PGE^et tartalmazó első frakció 112-113°-on olvad, és deuterometanolban, valamint deuterokloroformban felvett magmágneses rezonancia spektruma megyegyezik a természetes PGEi spektrumával. Az olajként kapott dl-9/3,1 la-dihidroxi -15 - oxo - proszt 13 - transz - énsa vat tartalmazó második frakció metanolban felvett ultraibolya spektrumában kb. 232 mju-nál jelentkezik abszorpció 13 100 molekuláris extinkciós koefficienssel. 6. példa 0,189 rész dl-9,15-dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszt-13-transz-énsav 8,88 tf. rész tetrahidrofuránnal készített és szárazjég-aceton hűtőfürdőben lehűtött oldatát 0,254 rész tri-(terc-butoxi)-lítiumalumínium-hidrid 2,26 tf. rész tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatjuk. Ezután a hűtőfürdőt jégfürdővel cseréljük ki. A reakciót 2 órán át folytatjuk, és a terméket az 5. példa szerint elválasztjuk, és hidrolizáljuk. így dl -11 a, 15S-dihidroxi-9-oxo-proszt-13-transz-énsavhoz (op.: 113°), dl-9a.lla-dihidroxi-15-oxo-proszt-13-transz-énsavhoz (op: 81-82°) és dl -9/3, 11 a-dihidroxi 15 -oxo-proszt 13 -transz -énsavhoz (puha ragadós anyag) jutunk. A lla,15a-dihidroxi-9-oxo-proszt-13-transz-énsav kitermelése 5—10%. 7. példa 2,0 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-lenil)-heptánsav 8,9 tf. rész tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,0 rész (terc-butil)-dimetilszilil-kloriddal és 1,0 rész l^-dKtercbutiO-l.l.S.S-tetrametil-szilazánnal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 35°-ra melegítjük, 20 órán át reagálni hagyjuk, majd nitrogénáramban bepároljuk, és kovasavgélen kromatografáljuk. így főtermékként dl-7- £3a-[(terc-butil) - dimetilszililoxi] - 2 - formil - 5 - oxo - ciklopent-1 -enil] -heptánsavat kapunk. Kitermelés: 82%. A nyers reakciókeveréket az 1. példa második bekezdésében leírt módon króm(II)-szulfáttal reagáltatva főtermékként dl-7- {3a-[terc-butil)-dimetilszililoxi] -2-formil -5 - oxo-ciklopentil} -1 a-heptánsavhoz jutunk. A megfelelő 3 /3-izomert melléktermékként kapjuk. A két termék aránya 8:1. Kitermelés: 85%. Mindkét termék bomlékony, azonnal feldolgozzuk. 8. példa 7,5 rész dl-7- {3a-[(terc-butil)-dimetilszililoxi] -2/3 -formil-5-oxo-ciklopentil} -la-heptánsav és 15 rész trifenil-n-hexanoil-metilénfoszforán 220 tf. rész benzollal készített oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és a 3. példa szerint feldolgozzuk. A kívánt dl-1 la- [(terc-but il)-dimetilszililoxi]-9,l 5 -dioxo - proszt -13 -transzénsavhoz kovasavgéllel töltött oszlopon 10 tf% etilacetátot tartalmazó benzol eluenssel végzett kromatografálással jutunk. Az izomer után a dl-1 l/3-[(terc-butil)-dimetilszililoxi]- 9,15-dioxo-proszt-13-transz-énsav jelenik meg. A lla-epimer és a 11/3-epimer aránya 5 mintegy 85:15. összes kitermelés: 25-21%. MMR-sprektum CDCl3

-ban: ő = 0,03 (metilszilil) és 5 = 0,87 (butil). 9. példa 10 2,0 részdl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-lenil)-heptánsav és 1,0 rész 4-metoxi 2,3-dihidro-pirán 7 tf. rész metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadjuk 0,02 rész p-toluolszulfonsav 0,2 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakció lezajlása után a 15 reakciókeveréket 400 tf. rész metilén-kloriddal hígítjuk, majd hideg, vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, mire halványsárga olajként dl-7-|2-formil-3-(4-metoxi-tet-20 rahidropiran-4-il-oxi)-5-oxo-ciklopent-l -enil]-heptánsavat kapunk. 10. példa 14 rész nyers dl-7-[2/3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidro-25 piran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav, 40 rész tri(n-butil)-n-hexanoil-metilénfoszforán és 280 rész éter keverékét 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket egymás után hideg, 3%-os, vizes citromsavoldattal és 2 s%-os nátrium-klorid-öldattal mossuk, 30 vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, és 15 tf% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk, mire egymást követő frakciókként dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidröpiran-2-il-35 oxi)-proszt-l 3-transz-énsavhoz és dl-9,15-dioxo-11/3-(tetrahidropiran-2-il-oxi-proszt-13 - transz-énsavhoz jutunk. Mindkét termék bomlékony, azonnal feldolgozzuk. Az A) példa, B) példa, dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-40 oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsav reagáltatása 2,3-dihidropiránnal, 1. példa és 10. példa műveletsorozat összes kitermelés a két termékből 26%, illetve 6%. 11. példa 45 a) 100 tf. rész tetrahidrofuránnal készült í" mólos hideg boránoldatot jég és só keverékét tartalmazó fürdőben nitrogénatmoszférában lehűtünk, 8,4 rész 2,3-dimetil-2- butént adunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 órán át 0°-on keverjük. Ezután 125 tf. rész 50 hideg tetrahidrofuránhoz egyidejűleg hozzáadjuk 13 rész d-limonén 29 tf. rész tetrahidrofuránnal készített oldatát és a fentiek szerint készített „texilborán"-oldatot. A hozzáadást 40 perc alatt 0° hőmérsékleten végezzük. Ezután a reakciókeveréket 2 órán át 0°-on 55 keverjük. A kapott 285 tf. rész oldat literenként 0,35 mól tetrahidrolimonil-texilboránt tartalmaz. b) A fent leírt módon készült tetrahidrolimonil-texilborán oldatból 30 tf. részt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4,56 tf. rész 2,3-mólos n-pentános 60 terc-butillítium-oldattal reagáltatunk. Az így kapott színtelen oldat ml-ként 0,304 mmól lítium-tetrahidrolimonil-texilbórhidridet tartalmaz. c) 0,483 rész dl-9,15-dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszt-13-transz-énsav 2 tf. rész tetrahidrofurán-65 nal készült szárazjég-acetonos fürdőben lehűtött olda-5