168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására

168105 8 1. példa a) 2 rész dl-7-(2-formil-3-hidroxi-S-oxo-ciklopent-lenil)-heptánsav és 1 tf. rész 2,3-dihidro-pirán 6,7 rész metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 0,02 rész p-toluolszulfonsav 0,18 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ekkor gyón exoterm reakció zajlik le. Ezután a keveréket 400 rész metilén-kloriddal hígítjuk, majd vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványsárga olajként dl-7-(2-formil-5-oxo-3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-cikk>pent-1 -enilj-heptánsavat kapunk. t>) Az előző szakaszban leírt módon kapott dl-7-(2-formil-5-oxo-3-(teUahidropiran -2 - il-oxi)-ciklopent-1 • enilj-heptánsavat tartalmazó nyers reakciókeverékhez hozzáadunk az Organic Syntheses. 49. kötete 98. oldalán leirt módon króm(III)- szulfátból készült 32 tf. rész króm(II)-szulfát-oldatot. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd 3 rész ammónium-szulfátot és 25 rész szacharózt adunk hozzá, 1 mólos vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot egymás után telitett, vizes ammónium-klorid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így főtermékként dl-7- [20-formü-5-oxo-3o(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklpentil] -1 otheptánsavat kapunk. A kapott melléktermék dl-7-[20-formil-5-oxo-30-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav. A két termék kitermelése együtt 75-85%. A termék bomlékony, azonnal tovább feldolgozandó közbülső vegyületek. Oszlopkromatografálással választhatók el egymástól. 2. példa 2,2 rész dl-7-[20-formfl-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]- la-heptánsav és 5 rész trifenil-nhexanoil-metilénfoszforán 101 rész benzollal készült oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vizes citromsav-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. IS tf% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálva dl - 9,15 - dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavhoz jutunk. Melléktermékként a megfelelő 110-izomert kapjuk, amely kovasavgél-vékonyréteges kromatogramon, kifejlesztőszerként 50:5:2 térfogatarányú benzol-etilacetát-ecetsav-elegyet használva polárisabb a főterméknél. Az A) példa, B) példa, dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-l-ciklopent-l-enU)-heptánsav reagáltatása dihidropiránnal, 1. példa és 2. példa műveletsorozat összesített kitermelése 21-26%. A főtermék (11a-vegyület) ultraibolya spektruma metanolban: maximum 228,5 mji-nal, £ = 12 400; infravörös spektruma kloroformban: maximumok 5,73,5,83,6,13,9,62,10,2 és 10,9 ü-nál. A melléktermék (1 lß-vegyület) aránya a főtermékhez 25%. Ultraibolya spektruma kloroformban: maximum 228,5 nyt-nál, £• = 12 900; infravörös spektruma kloroformban: maximumok 5,72, 5,83, 6,12, 8,52,9,17 és 10,1 ji-nál. 3. példa 14 rész nyers dl-7-[20-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil|-l-heptánsav. 50 rész trifenil-n-hexanoil-metilénfoszforán és 264 tf. részben-5 zol keverékét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a szerves réteget 3 s%-os hideg, vizes citromsav-oldattal és 2 s%-os, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson 10 bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, és 15 tf% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk, mire egymás után frakciókként dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-l 3-transz-énsavat, dl-9,15-dioxo-l 10-(tetrahidropiran-2-15 il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat és trifenilfoszfinoxidot kapunk. A lla-epimer és a llö-epimer aránya mintegy 4:1. Hasonló eredményt kapunk az analóg tritolil-foszforán alkalmazásával is. 20 4. példa 44,0 rész nyers dl-7-[20-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsavat a 3. példában leirt módon reagáltatunk. Kromatografálással azonban két frakciót, dl-9,15-dioxo-l la-(tetrahid-25 ropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat és dl-9,15-dioxo-1 la(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsav és dl-9,15-dioxo-110-(tetrahidropiran-2-il-oxi)proszt 13-transz-énsav keverékét kapjuk. Az első frakció kitermelés 10%, a másodiké 13% a sztírilvegyület-30 bői kiindulva. 5. példa 0,208 rész dl-9,15-dioxo-lla<tetrahidropiran -2-iloxi)-proszt-13-transz-énsav 17,4 tf. rész metanollal 35 készített hűtött oldatához 0,048 tf. rész trietil-amint, majd 0,94 rész 0,058 rész nátrium-bór-hidridből és 3,0 tf. rész vízből készített vizes nátrium-bór-hidridoldatot adunk. A reakciókeveréket jeges fürdőben való hűtés közben 2 órán át reagáltatjuk. Ezután a 40 nátrium-bór-hidrid feleslegét acetonnal elbontjuk, és a reakciókeveréket éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot egymás után hideg 2 s%-os, vizes citromsav-oldattal és 2%-os, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett 45 nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 1:4 térfogatarányú etilacetát-benzol-elegyet használunk. Az elválasztás során 52 rész dl-9,15-dioxo-11 a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavat (Rf

= 0,62),40 50 rész <U-9a-hidroxi-l5-oxo-H<K-(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszt-13-transz-énsavat (Rf

= 0,48) és 63 rész dl -15 S-hidroxi-9-oxo- 1 la-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsav (Rf

= 0,47) és dl-90-hidroxi-15 -oxo-11 a-( tetrahidropiran-2-il-oxi )-proszt-13-transz-55 énsav (Rf

= 0,47) kb. 5050 arányú keverékét tartalmazó frakciókat kapunk. Az Rf

értékeket 25:25:1 arányú benzol-etilacetát-ecetsav-elegyben határoztuk meg. A fenti 50:50 arányú keveréket tartalmazó frak-60 ciót 1 tf. rész 20:103 térfogatarányú ecetsav-víztetrahidrofurán-oldattal reagáltatjuk, majd 3 órán át 40°-on melegítjük, és megosztásos oszlopon kromatografáljuk. A megosztásos kromatografáláshoz 15 tf. rész benzolt, 5 tf. rész metanolt és 2 tf. rész vizet 65 összerázunk. A keletkezett két réteget elválasztjuk, a 4