168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására

5 168105 6 kombinálásával. A 7-[3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-l-cik~lopent-l-enil]-heptánsav-metilésztert vizes dioxánban ozmiumtetroxiddal és nátrium-perjodáttal reagáltatva 7-[2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil] -heptánsav-metilészter keletkezik. A technika állását a találmány szerinti új eljárás vonatkozásában Finch munkássága képviseli 13 532 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Tetrahedron Letters 53. sz., 4639-4642. (1969)]. Az ismert eljárásban 2'-karboxi-5'-oxo-ciklopent-l-enil-heptánsavból és a megfelelő metoximból indulnak ki, a metoximot alkalmazva védőcsoportként az 5'-oxo-csoport számára. A találmányunk szerint az 5'oxo-csoport védelmének minden művelete feleslegessé válik azáltal, hogy a 3'-aldehid-csoportot olyan reagenssel alakítjuk ki, amely nem befolyásolja az 5'-oxo-csoportot. A közölt irodalmi helyen nincs szó a sztereoszelektivitásról a 15-helyzetben, viszont a találmány szerinti eljárással csaknem kizárólag a 15S-termék keletkezik. Az új eljárás előnye és haladó jellege a már a bevezetőben említetteken kívül a viszonylag nagy sztereoszelektivitásában rejlik. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és az anyagmennyiségek, ha más nincs jelezve, súlyrészben értendők. A súly rész és a térfogatrész viszonya azonos a gramm és a milliliter viszonyával. A magmágneses rezonanciaspektrumokat 100 megahertzes készülékkel mértük, belső vonatkozási standardként tetrametilszilánt használtunk. Az infravörös abszorpciós maximumokat mikronban (pi), az ultraibolya abszorpciós maximumokat millimikronban (nyi) adjuk meg. A kiindulási anyagok előállítása A) példa 44,3 rész dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopentl-enil)-heptánsav, 11,3 rész diazometán és 700 rész éter keverékét 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavat adunk hozzá a reagens feleslegének elbontására. A kapott reakciókeveréket vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk; először kovasavgélen eluensként 1:1 térfogatarányú etilacetát-benzol elegyet használunk, majd 8% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografáljuk ugyancsak 1:1 térfogatarányú etilacetát-benzoleleggyel. így dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopentl-enil)-heptánsav-metilésztert kapunk. A vegyület kloroformban felvett infravörös spektruma jellegzetes abszorpciós maximumokat mutat 2,75, 2,87, 5,76, 5,88 és 6,17 ju-nál. Kitermelés 92%. B) példa 13 rész dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-lenil)-heptánsav, 17,8 rész nátrium-perjodát, 55 rész víz, 160 rész dioxán és 2 rész 2%-os, dioxános ozmiumtetroxid-oldat keverékét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, az éteres réteget elválasztjuk, és több ízben 0,5 s%-os, vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk. A kivonatot nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és szárítjuk. így dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsavhoz jutunk. A vegyületnek me-5 tanolban 228 mp-nál ultraibolya abszorpciós maximuma van 10 000 molekuláris extinkciós koefficienssel. Kitermelés: 82,5%. C) példa 10 Az A) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű diazoetánt használva, dl-7-(3-hidroxi-5-oxo - 2 - sztiril-ciklopent-1 -enil)-heptánsav-etilészterhez jutunk. Kitermelés: 86%. Infravörös spektrum kloroformban: 2,75, 2,87, 5,77, 5,89, 6,18 p. 15 D) példa A B) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent -1 - erűl)heptánsav-etilésztert használva dl-7-(2-formil-3-hidr-20 oxi-5-oxo-ciklopent -l-enil)-heptánsav-etilészterhez jutunk. Kitermelés: 55%. E) példa 500 rész 40 s%-os vizes kálium-hidroxid-oldat 25 és azonos térfogatú éter keverékéhez keverés közben részletekben 200 rész N- nitrózmetilkarbamidot adunk. A diazometánt tartalmazó éteres réteget dekantáljuk, és kálium-hidroxidon szárítjuk. A vízmentes éteres réteget egy másik edénybe visszük, és 81,3 30 rész n-oktanoil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 1 órán át —5°-on keverjük, majd a hőmérsékletet közel állandó értéken tartva száraz hidrogén-kloridgázt vezetünk be, amíg a kezdetben sárga oldat színtelenné válik (30—45 perc). Ezután jeges vizet 35 adunk hozzá, a keveréket összerázzuk, az éteres réteget elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerű 2-oxo-n-nonilklorid marad vissza. Az olajat feleslegben trifenilfoszfint tartalmazó (1,4 mól trifenilfoszfin 40 1 mól 2-oxo-n-nonilkloridra) 745 rész kloroformban oldjuk. A kloroformos keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olajat kapunk, azt keverés közben minimális mennyiségű forró ace-45 tonban oldjuk. Az oldathoz keverés közben annyi étert adunk, hogy zavarossá váljék. A keverést folytatva 210—211° olvadáspontú trifenil-2-oxo-n-nonilfoszforanilkloridot kapunk fehér kristályok alakjában. 50 Az így készült trifenil-2-oxo-n-nonil-foszforanilkloridból 250 részt 3000 tf. rész kloroformban oldunk, és az oldatot 1000 tf. rész 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldattal rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfá-55 ton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olaj lassan kristályossá válik, és így tiszta trifenil-n-oktanoil-metilén-foszforánhoz jutunk. 60 F) példa Az E) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű n-nonanoilkloridot használva, trifenil-nnonaoil-metilén-foszforánt kapunk. A Wittig-reagens készítése során közbülső termékként kapott trifenil-2-65 oxo-n-decil-foszforanilklorid 198-201°-on olvad. 3