168105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai sztereoszelektív előállítására

168105 kok, amelyek vízben jobban oldódnak, mint a védett hidroxiszármazékok. Ezenkívül a védett hidroxivegyületek állandóbbak a 3-hidroxivegyületeknél, és így szobahőmérsékleten tárolhatók és kezelhetők. A kívánt sztereoizomereknek a nem kívánt termékektől való kromatorgrafálásos elválasztását is nagyon megkönnyíti a találmány szerinti eljárás alkalmazása. így például a III általános képletű 2-formil-származék Wittig-kondenzációjával kapott kívánt IV általános képletű lla-(védett)-hidroxi-9,15-diketon kovasavgélen kromatografálva 15 tf% 1:1 arányú etilacetát-benzol eluenssel első frakcióként vehető le. Utána eluálódik a 110-epimerje, majd a trifenilfoszfinoxid-melléktermék. Ez az egyszerű elválasztási művelet jelentős megtakarítást jelent, és így fokozza az eljárás gazdasá-Az új eljárás különösen hasznos, minthogy a túlnyomórészbeiLtermelt sztereoizomerek konfigurációja analóg a természetes PGE, konfigurációjával, így például a 7-[2/3-formil-3a-(védett)-hidroxi-5-oxociklopent-1-enil]-hep tánsav króm(II)-szulfáttal [ vagy króm(II)-perkloráttal vagy króm (H)-acetáttal] végzett redukciójakor fötermékként a megfelelő 7-[2/J-formil-3a-(védett)-hidroxi-5-oxo-ciklopentil]-heptánsavhoz jutunk. Azonkívül a 1 la- (védett^hidroxi-9,15-dioxo-proszt-13-transz-én-sav 15 oxocsoportjának redukálásával fötermékként a megfelelő 11 a-(védett )-hidroxi-15S-hidroxi-9-oxo-proszt-13-transz-énsav keletkezik. (1) A találmány szerinti eljárás első lépésében egy VI általános képletű 20-formil-3a-hidroxi-származékot 2,3-dihidropiránnal, egy 4-alkoxi-2,3-dihidropiránnal vagy egy tri- (1-4 szénatomos)-alkilszililhalogeniddel reagáltatunk a II általános képletű közbülső termék előállítására - ezekben a képletekben R és R' a fenti jelentésűek -. Ezt a reakciót célszerűen oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy piridinben végezzük. A reakciókeverékhez előnyösen katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk a piraniléterek képződésének elősegítésére. Ha oldószerként tetrahidrofuránt használva tri-( 1 —4 szénatomos)alkil-szililétereket állítunk elő, akkor kívánatos az oldószerhez a megfelelő hexaalkildiszilazánt hozzáadni a hozam növelésére. (2) Ezután a kapott II általános képletű vegyületet króm(II)-szulfáttal, króm(II)-acetattal vagy króm(II)perkloráttal redukálva fötermékként egy III általános képletű vegyületet kapunk. Előnyös redukálószer a krom(Il)-szulfát. Ebben a redukcióban alkalmas oldószerek például a dimetil-szulfoxid, a vizes dimetil-formamid és a vizes dioxán. Például 7-[2-formil-5-oxo-3-(tetrahidropiran - 2 - il -oxi ) -ciklopent-1 -enil] -heptánsavat króm(II)-szulfáttal reagáltatva fötermékként 7-[2/3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-ü-oxi>ciklopent-la-il]-heptánsavat kapunk, és mellette kis mennyiségben 7-[2/}-formil-5 -oxo-3/3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-l-a-il]-heptánsav is keletkezik. Ez a két vegyület kromatografálással elválasztható vagy keverékük nyerstermékként tovább reagáltatható. (3) A kapott III általános képletű vegyületet egy trifenil-, tritolil- vagy trialkil-alkanoilmetilén- foszforánnal kondenzálva egy IV általános képletű ll-(védett>hidroxi-9,l 5-dioxo-prosztánsav-származékhoz jutunk. (4) Ezt a terméket redukálva egy V általános képletű 15a-hidroxi-származékot kapunk - ezekben a képletekben R, R' és R" a fenti jelentésűek -. (5) A védett hidroxilcsoportot hidrolízissel felszabadítva a kívánt I általános képletű vegyületet kapjuk. 5 A találmány szerinti eljárásban a IV általános képletű vegyületeknek V általános képletű vegyületekké való redukálására alkalmas redukálószerek például a fémhidridek, mint a nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, alumínium-hidrid, litiumper-10 hidro-9b-borafenalilhidrid, diizobutilalumíniumhidridrid, cinkbórhidrid, lítium-tri(terc-butoxi)-alumíniumhidrid, trisz-(szek-butil)-lítiumbórhidrid és lítiumtetrahidrolimoniltextil-bórhidrid[lítium-2,6-dimetil-4-(l,l, 2-trimetil-propil)-4-borabiciklo[3,3,l ]-nonilhidrid]. Al-15 kai ma s oldószerek a tetrahidrofurán, etiléter és 1,1-dimetoxi-etán. Az V általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel, hidroxilcsoportot tartalmazó szerves vagy szervetlen savakkal mint hidrolizálószerekkel 20 hidrolizálhatjuk I általános képletű vegyületekké. Jellegzetes ilyen szerek a kevés szénatomos alkoholsav-elegyek, például a metán ol-ecetsav-elegy és a vizes savelegyek, például a tetrahidrofurán-víz-citromsav-, a dimetoxi-etán-víz-foszforsav- és az ecetsav-víz-tetra-25 hidrofurán-elegy. A reakciókeverék hőmérséklete és a reakcióidő nem kritikus a találmány szerinti eljárás sztereoszelektivitása szempontjából. A példákban megadott hőmérsékletek és reakcióidők nyilvánvalók a szakmá-30 ban jártasak előtt, és a szokásos gyártási eljárásoknak megfelelően választhatók. Eszerint bizonyos reakciókat forralás közben, másokat szobahőmérsékleten és ismét másokat alacsonyabb hőmérsékleten végzünk. A találmány szerinti racém közbülső termékekkel 35 egyenértékűek az optikailag aktív enantiomerjeik. A II, III, IV és V általános képletű racém vegyületek az eljárás bármelyik lépésében ismert módszerekkel optikailag aktív enantiomerjeikre választhatók szét. A II általános képletű kiindulási anyagok célsze-40 rűen a 4-fenil-3-buten-2-on szelénsavas oxidációjával előállítható sztirilglioxálból és egy 3-oxo-undeka-1,11-disav-dialkilészterből állíthatók elő. Például a 3-oxo-undeka-l ,11-disav-dimetilésztert kálium-hidroxiddal elszappanosítjuk, és a kapott dikarbonsavat 45 sztirilglioxállal reagáltatva ll-hidroxi-9,12-dioxo-14-fenil-tetradec-13-én-savhoz jutunk. Ez utóbbi közbülső terméket kálium-hidroxid jelenlétében ciklizálva 7-(2-sztiril-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-enil)heptánsavat kapunk. A 2-(a/?-dihidroxi-fenetil)-szár-50 mazékokhoz ezután könnyen hozzájuthatunk, ha a megfelelő 2-sztiril-vegyületet hidroxilezzük. Célszerű reagens az ozmiumtetroxid. Nevezetesen 7-(3-hidroxi-5 - oxo - 2 - sztiril -ciklopent -1 -enil) -heptánsav-metilésztert szobahőmérsékleten dioxánban ozmiumtetroxid-55 dal reagáltatva 7-[3-hidroxi-2-(a0-dihidroxi-fenetii)-5-oxo-1 -ciklopent -1 -enil ]-heptánsav-metilésztert kapunk. A 2-formil-származékhoz célszerűen a megfelelő 2-(aj3-dihidroxi-fenetil)-származék glikolszerkezetének felhasításával jutunk. A 7-[3-hidroxi-2-(a^-di-60 hidroxi-fenetil)-5-oxo-ciklopent-l-enil] -heptánsavmetilésztert etanolban vizes nátrium-perjodáttal reagáltatva 7-[2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil]heptánsav-metilészterhez jutunk. A 2-formil-származékok más módon a megfelelő 2-sztiril-származékok-65 ból is előállíthatók a hidroxilezés és hasítási folyamat 2