168104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-alkil-5-indánecetsav-származékok előállítására

17 168104 18 vizet adunk és éterrel extraháljuk. A kivonatot 2 ízben 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és 1 ízben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és az olajos nyerstermékként kapott 2-etil-5-klórmetilindánt közvetlenül tovább feldolgozzuk. b) 12,0 g fenti olajos nyersterméket feloldunk 350 ml acetonban, keverés közben forraljuk, és hozzácsepegtetjük 17,6 g nátrium-cianid 35 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 25°-ra lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a nyers 2-etil-5-indánacetonitrilt olajként kapjuk, amelyet desztillációval tisztítunk. Forráspontja 0,12 Torr nyomáson 131-135°. A 23. példával analóg módon állíthatjuk elő az 1 — 19. példákban leírt 5-indánecetsav-származékokat, a 23. példa a) és b) pontja szerint előállított megfelelő 5-indánacetonitril-származékokból. 24. példa 2-Etil-5-indánecetsav-etilészter 12,0 g tisztított 2-etil-5-indánacetonitril 200 ml etanollal készült oldatát jeges hűtés közben hidrogénkloridgázzal telítjük. Ezután 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, bepároljuk, és ismét feloldjuk 170 ml etanolban. Az oldathoz 4,7 ml vizet adunk, és 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot benzol és víz között megoszthatjuk. A benzolos fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maiadékként kapott cím szerinti vegyületet golyós csövön át desztilláljuk. Forráspontja 0,01 Torr nyomáson 102-106°. A 24. példával analóg módon állíthatjuk elő a 21. és 22. példákban megnevezett 5-indánecetsav-alkilészter-származékokat a megfelelő 5-indánacetonitrilszármazékok szolvolízisével. 25. példa 2-Etil-6-klór-2-metil-5-indánecetsav 11,5 g 2-etil-6-klór-2-metil-5-indánecetsav-metilészter 250 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 20 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatát, és az oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk, és a semleges részeket éterrel extraháljuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2-etil-6-klór-2-metil-indánecetsav olvadáspontja hexánból átkristályosítva 87-89°. 26. példa 2,2aTrimetil - 5 - indánecetsav- ciklohexilammóniumsó ' 17 g 2,2,a-trimetil-5-indánecetsav-metilésztert 8,2 g kálium-hidroxiddal 160 ml metanol és 16 ml víz elegyében a 25. példával analóg módon elszappanosítunk. A reakciókeverék feldolgozása után olajos 2,2,a-trimetil-5-indánecetsavat kapunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja etanolból átkristályosítva 180-183°. A kiindulási anyagként használt 2,2,a-trimetil-5-indán-ecetsav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 13,1 g diizopropilamin 200 ml tetrahidrofuránnal 5 készült oldatából és 50 ml 2,5 mólos, hexános n-butillítium- oldatból készült lítiumdiizopropilamidoldathoz —70°-on keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 19,6 g 2,2-dimetil-5-indánecetsavmetilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 10 majd 30 percig -70°-on keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 30 perc alatt 71 g metil-jodid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az oldatot 3 óra hosszat -30 40°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és bepároljuk. A terméket vízzel 15 hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 2%-os sósavval mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket csöves lombikban 135°on és 0,03 Torr nyomáson desztilláljuk, és a kapott 2,2,a-trimetil-5-indánecetsav-metilésztert 0,5 Torr 20 nyomáson ismét desztilláljuk. Forráspontja 0,5 Torr nyomáson 134-138°. A 25. vagy 26. példával analóg módon állíthatjuk elő az 1—19. példákban leírt 5-indánecetsav-származékokat a megfelelő 5-indánecetsav-alkilészterek hidrolí-25 zisével. 27. példa 2,2,a-Trimetil-5-indánecetsav-metilészter 7,2 g diizopropilaminnak 100 ml tetrahidrofurán-30 nal készült oldatából és 25 ml 2,5 mólos hexános n-butillítium-oldatból előállított lítiumdiizopropilamid-oldathoz -70°-on keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 10,8 g 2,2-dimetil-5-indánecetsavmetilészter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 35 és a keverést —70°-on még 30 percig folytatjuk. Utána az oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,6 g metümetánszulfonátnak 40 ml tetrahidrofuránnak készült oldatát, az oldatot -30 és -40° között még 4 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékletre 40 hagyjuk melegedni, és bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az oldatot éterrel extraháljuk. A kivonatot 2%-os sósavval mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen való kromatografálással tisztítjuk, és végül a 45 kapott cím szerinti terméket 0,5 Torr nyomáson ledesztilláljuk. Forráspontja 0,5 Torr nyomáson 134-138°. 50 55 27. példa 0,05 g hatóanyagot tartalmazó tabletta 2-Izopropil-a-metil-5-indánecetsav 0,0500 g magnéziumsztearát 0,0010 g polivinilpirrolidon 0,0040 g talkum 0,0050 g kukoricakeményítő 0,0100 g tejcukor 0,1280 g polietilénglikol 6000 0,0015 g dimetilszilikon-olaj 0,0005 g ou egy tabletta 0,2000 g Előállítás: Szárazon összekeverjük a hatóanyagot, a magnéziumsztearátot, a polietilénglikol 6000-t, a polivinil-65 pirrolidon, a talkumot, a keményítőt és a tejcukrot. A 9