168095. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo [a,d] ciklopheptének előállítására
3 168095 4 tük a sejttenyészeteket és - mivel a vírus által okozott plakkok kémcső tenyészetekben, agár-réteg alkalmazása nélkül könnyen számolhatók - a kontroll kémcsőtenyészeteken kialakult plakkok számához viszonyítottuk a vizsgált vegyület jelenlétében kialakult plakkszámot. A gátlás mértékét a plakkok számában mutatkozó százalékos csökkenés alapján fejeztük ki. Ennek alapján megállapítottuk, hogy például az 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-pirimido [ 1,2-a] benzimidazol 80 Mg/ml koncentrációban 100-300 PFU mennyiségű vaccinia-vírust 100%-ban gátolni képes, sőt még igen magas vírusdózis, 5 X 10 ~4 PFU mennyiség esetén is a gátlóhatás 95% felett van. A vegyület ennél alacsonyabb koncentrációban is kifejtett gátló hatást kisebb vírusmennyiségekkel szemben, például 5 Mg/ml koncentrációban 200 PFU vírus mennyiségét kb. 40%-ban gátolta, ugyanezt a vírusmennyiséget 10 Mg/ml koncentrációban gyakorlatilag teljesen gátolta. A kísérletekben a Lancy vírustörzs HEp-2 sejttenyészethez adaptált törzsét használtuk. A találmány tárgya eljárás az l/a, I/b és I/c általános képletű új benzimidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására -mely képletekben Rí és R2 hidrogénatomot és/vagy metilcsoportot jelent -azzal jellemezve, hogy az l/a és I/b általános képletű vegyületek előállítása esetében - mely képletekben Rí és R2 jelentése a fenti - egy IV/a általános képletű vegyületet - ahol n = 0 vagy 1 - vagy savaddíciós sóját, és az I/c általános képletű vegyületek előállítása esetében - mely képletben Rí és R2 jelentése a fenti - egy IV/b általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját valamely bázis, célszerűen alkálifém-hidroxid jelenlétében epiklórhidrinnel reagáltatjuk és egy kapott l/a, I/b vagy I/c általános képletű bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk. A találmány szerinti új vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt IV/a és IV/b általános képletű benzimidazol-származékok ismert vegyületek [N. J. Leonard, D. I. Austin, K. M. Bech: J. Am. Chem. Soc. (69), 2459 (1947) és P. Pierron: Ann. Chim. et Phys. (8), (15), 145-278(1908)]. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a IV/a vagy IV/b általános képletű vegyületek bármelyikét valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben például alkanolban, acetonban stb. feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd a kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz hozzáadjuk az epiklórhidrin szükséges mennyiségét és hozzáadunk valamely a reakció során képződő sósav megkötésére alkalmas szervetlen vagy szerves bázist, például alkálifém-hidroxidot. Az epiklórhidrint alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben. A savmegkötőszer és az epiklórhidrin adagolását külön-külön vagy együtt végezhetjük, de eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyhez először a savmegkötőszert, majd ezt követően az epiklórhidrint adjuk hozzá. A szervetlen vagy szerves bázist alkalmazhatjuk szilárd formában, illetve vizes vagy vizes-szerves oldószeres oldatban vagy szuszpenzióban. Az epiklórhidrinnel savmegkötőszer jelenlétében végzett reakciót általában emelt hőmérsékleten, célsze-5 rűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció nyomonkövethető a szervetlen haloid-só kiválásával, melynek befejeződése jelzi a reakció végét. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a közömbös szerves oldószer 10 mennyiségét és minőségét úgy választjuk meg, hogy az a melléktermékként képződő haloidsót ne oldja, ily módon a haloidsó a képződött l/a, I/b vagy I/c általános képletű terméktől elválasztható legyen. A találmány szerinti eljárás további előnyös foga-15 natosítása szerint savmegkötőszerként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot alkalmazunk, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, mészoxidhidrátot stb. A IV/a és IV/b általános képletű vegyületek keres-20 kedelmi forgalomban általában savaddíciós só formájában hozzáférhető anyagok, illetve savaddíciós só formájában fokozottan stabilisak. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezhető a vegyületek savaddíciós sójából kiindulva is, ez esetben olyan bázist alkalma-25 zunk a IV/a vagy IV/b általános képletű bázis felszabadítására, melynek bázicitása annál erősebb. A só felszabadítását önmagában ismert módszerekkel végezzük. Célszerűen oly mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföld-fémhidroxidot adunk hozzá, hogy az ele-30 gendő legyen a bázis felszabadításán kívül az epiklórhidriddel végzett reakció során keletkező sósav megkötésére is. Egyébként az előzőekben leírtak szerint végezzük el a reakciót. Az l/a, I/b vagy I/c általános képletű vegyületeket 35 az oldószertől való elkülönítés után bázisként nyerjük ki, a bázist önmagában ismert módon, számított mennyiségű szervetlen vagy szerves sav hozzáadásával savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületek a szokásos vivő 40 anyagokkal elkészített gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra a gyógyászatban. Vivőanyagként oly szerves- vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális vagy enterális beadásra alkalmasak és amelyek az új vegyületekkel 45 nem lépnek reakcióba. A találmány szerinti új vegyületek alkalmazhatók önmagukban, vagy más ismert hatóanyagokkal kombinálva gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó 50 gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok, továbbá egyéb segédanyagokat, mint az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az 55 alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 1,2,3,4 tetrahidro-3-hidroxi-pirimido [1,2-a] benzimidazol-klórhidrát 60 1.33 g (0,01 mól) 2-amino-benzimidazolt 100 ml alkoholban oldunk, majd 5 ml vízben feloldott 0,4 g (0,01 mól) nátrium-hidroxidot, ezt követően 0,92 g (0,01 mól) epiklórhidrint adunk hozzá és a reakcióelegyet körülbelül 3 óráig forraljuk. A reakció végén a 65 szervetlen só kiválása befejeződik. A kivált nátrium-2
