168084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-3,4-dialkil- 4H-1,3-benzoxazin-származékok valamint azok savaddiciós sóinak előállítására
168084 3 ( 4 szabálytalan szívverés esetén kevésbé hatékony. 3. 0-adrenerg-blokkoló hatás Az inderallal szemben a Benoxen szelektív befolyást gyakorol a szívizom ßi -adrenergreaktív részeire, a sima 02-adrenergingerfelvevőit viszont nem blokkolja, ezért a legtöbb hasonló gyógyszerkészítménnyel szemben nem növeli a bronchiális izomzat feszülését. Tengeri malacon végzett vizsgálattal kimutatható, hogy a Benoxen 1«10"6 g/ml koncentrációban beadva az izoproterenol hatását közömbösíti és a szívpitvarra negatív inotróp és kronotróp hatást fejt ki. A kísérleti állat közérzetéből ítélve a Benoxen előnyösen különbözik az inderaltól, mely utóbbi a szívizom összehúzódását akadályozza. A Benoxen a szívműködés elemyedési szakaszának időtartamát meghosszabbítja, a szívösszehúzódással kiszállított vérmennyiséget növeli. Kísérleteink során a Benoxen hatékony vegyületnek bizonyult a szívizom rossz vérellátás okozta elváltozásainak kezelésére. A szívkoszorúerek összeszoritásával, valamint izoproterenol, adrenalin és kálium-klorid agykamrákba való befecskendezésével előidézett, a szív rossz vérellátására visszavezethető elektrokardiogram-elváltozásokat a Benoxen megszünteti. A Benoxen széles gyógyászati hatássprektummal rendelkezik: LDs0 -e 144 mg/kg, míg a hatékony dózis csak 1—3 mg/kg. A fentiekből kitűnik, hogy a Benoxen a szív- és vérkeringési rendszerre különböző előnyös hatásokat fejt ki. Az értágító és görcsoldó hatást egyesíti a szívverés-szabályozó és j3-adrenerg-blokkoló hatással, ezzel előnyösen különbözik a szokásos antianginális gyógyszerektől. A Benoxen ßi -adrenerg-blokkoló hatása szelektív. A legtöbb /3-adrenerg-blokkoló szerrel, így például az inderallal tapasztalt mellékhatások, mint a bronchiális izomzat feszülésének, valamint a véredények ellenállásának növelése, a szívizom összehúzódásának elnyomása a Benoxen esetén nem tapasztalhatók. A Benoxen rendkívül hatékony, kevéssé toxikus, széles gyógyászati hatássprektummal rendelkező, a szív és vérkeringés kezelésére alkalmazható vegyület. Készítmény alakjában szívszorulás, szívinfarktus, agyvérellátási zavarok, valamint a rohamokban kialakuló tachikardia kezelésére alkalmazható. A 2 - terc - butüarninometil-4,4-dietil-4H-l ,3-benzoxazin-hidroklorid, valamint a 2-terc-hidroxibutilaminometil- 4,4 - dietil-4H-l ,3-benzoxazin-oxalát hasonló hatású, tehát értágító és vérnyomáscsökkentő vegyületek. Főleg negatív kronotróp hatás lévén csökkentik a szívmunkát. A találmány szerinti vegyületek közül azonban a Benoxen rendelkezik a legkedvezőbb farmakológiai aktivitással, emellett ipari mértékben történő előállítása gazdaságosabb a többi vegyületekénél. A találmány értelmében az (I) általános képletű 2 -aminometil-4,4-dialkil-4H-l ,3-benzoxazin-származékokat - ahol RiésR2 1-4 szénatomos alkilcsoportot, . R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R4 adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, továbbá R3 és R4 a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklikus gyűrűt képezhetnek, valamint e vegyületek (II) általános képletű savaddíciós sóit - ahol Rí, R2 , R3 és R4 jelentése a fenti és A savat jelent - úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (ül) általános képletű 2-halogénmetil-4,4-dialkil-4H-l,3-benzoxazin-származékot - aholRj 5 és R2 jelentése a fenti és X halogénatomot jelent -adott esetben szerves oldószer jelenlétében valamely (IV) általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet -10 ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - tennikusan ciklizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben (II) általános képletű savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás a) változatában a 15 reakcióhőmérséklet az alkalmazott amin forráspontja lehet. Ebben az esetben 1 mól 2-halogénmetil4,4-dialkil-4H-l ,3-benzoxazinra számítva 8—10 mól amint alkalmazunk. Ha a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, a 20 reakcióhőmérséklet célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontja. Ez esetben 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva 2 mól amint alkalmazunk . A találmány szerinti eljárás a) változatában alkalmazható aminők példáiként az alábbiakat soroljuk 25 fel: dimetil-amin, dietil-amin, dipropil-amin, dibutilamin, piperidin, morfolin, terc-butilamin. Szerves oldószerként bármely, a reakciókomponensekkel szemben közömbös szerves oldószert, például benzolt, toluolt, xilolt stb. használhatunk. 30 A találmány szerinti eljárás a) változatának megvalósításakor a kiindulási anyagokat a fent megadott arányban az alkalmazott amin forráspontján vagy az oldószer forráspontján légköri nyomáson reagáltatjuk, a reakció befejezése után az aminból képezett sót 35 kiszűrjük, és a szűrletből az (I) általános képletű vegyületet desztillálással nyerjük ki. Az eljárás a) változatának előnye a kiindulási aminők könnyű hozzáférhetősége. A halogénnel szubsztituált benzoxazin-származékokat például szali-40 cilsavból vagy annak észtereiből állíthatjuk elő. Ezeket az anyagokat a gyógyszeriparban kiterjedten használják, és elegendő mennyiségben rendelkezésre állnak. Az eljárás b) változatában valamely (V) általános 45 képletű vegyületet termikusan ciklizálunk. A gyűrűzárást a kiindulási anyag forráspontján és 1-5 Hgmm nyomáson végezzük. Ugyanazon a nyomáson ledesztilláljuk a végterméket. Az eljárás gyakorlati megvalósítása nagyon egyszerű: A kiindulási anyagot 50 bevisszük a reakcióedénybe, ott 1—5 Hgmm nyomáson olvad. A végterméket ledesztilláljuk. Az eljárás b) változata előnyös, mert egyszerű módon 71%-os Jiozam is elérhető. A kapott (I) általános képletű bázisokat szerves 55 oldószerben valamely szerves vagy szervetlen savval kezelve a (II) általános képletű savaddíciós sókat állíthatjuk elő. Savként például só-, kén-, borkő-, oxál-, maiéin-, pikrin-, tej- savat, vagy naftalin-l,5-diszulfosavat alkalmazhatunk. A sóképzést előnyösen 60 dietiléterben vagy dibutiléterben végezzük. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 65 3,6 g (0,015 mól) 2-klórmetil-4,4-dietil-4H-l,3-2
