168080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxciecetsav-származékok előállítására

23 168080 24 után <*-fenil-a-[4-( 1 -metil-1,2,3,4 tetrahidro-4-kinolii)fenoxi]-ecetsavat kapunk, amelynek diizopropil-aminsója 165-168 C°-on olvad, hozam: 64%. 19. példa 26,25 g a-(p-klórfenil)-a-fenoxi-ecetsav, 14 g vas(Il)-szulfát-heptahidrát, 15 ml tömény kénsav és 6 ml víz elegyéhez keverés közben, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 18,15 g N-klór l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolon 30 ml tömény kénsavval készített oldatát. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten még 15 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a vizes elegyet éterrel mossuk, azután nátrium-hidroxid-oldattal 5 pH-értéke állítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlása útján kapjuk az a-(p-klórfenil)-0!-[p-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi]-ecetsavat, amely 180-185 C°-on olvad, hozam: 18%. 20. példa 14,7 g l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolon és 3,9 g nátrium-amid elegyét nitrogén-gázáram bevezetése közben 1 óra hosszat keverjük 100 °C hőmérsékleten. Ezután 38,65 g a-(p-klórfenil)-a-(p-szulfo-fenoxi)ecetsav-dinátriumsót - a szabad savat a-(p-klórfenil)a-fenoxi-ecetsav szulfonálása útján állítjuk elő~ — valamint további 15 g l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolont adunk hozzá és 12 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, éterrel mossuk, a vizes fázist 5 pH-értékre állítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így a-(p-klórfenil)-a-[p(4 - oxo -1,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi] -ecetsavat kapunk, amely 180-185 C°-on olvad, hozam: 27%. 21. példa 31,4 g a-(p-klórfenil)-a-(p-amino-fenoxi)-ecetsavhidroklorid, 14,7 g 1,2,3,4-tetrahidro 4-kinolon és 1 g alumínium-klorid elegyét autoklávban 48 óra hosszat 200 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés és a szokásos módon történő feldolgozás után a-(p-klórfenil)-a-[p(4-oxo-l ,2,3,4,-tetrahidrokinolino)-fenoxi ]-ecetsavat kapunk, amely 180—185 C°-on olvad, hozam: 17%. 22. példa 15 g 4-kromanol, 20,8 g 2-metil-2 fenoxi-propionsav-etilészter és 13,4 g alumínium-klorid elegyét 200 ml klórbenzolban 25 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és azután az oldószert le desztilláljuk. A maradékot benzolban oldjuk és a benzolos oldatot alumíniumoxidon keresztül szűrjük. Ily módon 2-metil-2-[p(4- kromanil)-fenoxi] -propionsav-etilésztert kapunk, fp.: 192-200 °C/0,01 mmHg; hozam: 27%. 23. példa 2 g 2-metil-2-[p-(3-kromen-4-il)-fenoxi]-propionsavat - amelyet 4-kromanon p-(2-karboxi-2 propiloxi)fenil-magnézium-bromiddal tetrahidrofuránban való reagáltatása, majd sósavval történő feldolgozás útján állítunk elő - 50 ml dioxánban oldunk és az oldatot 0,2 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és így 2-metil-2-[p-(4-kromanil)-fenoxi]propionsavat kapunk, amelynek ciklohexil-amin-sója 196-198 C°-on olvad, hozam: 90%. A fent leírttal egyező módon állítjuk élő a megfelelő 3-tiokromén-4-il- illetőleg l-fenil-l,2-dihidro-4-5 kinolil-származékokból az alábbi hasonló vegyületeket is: 2-fenil-2-[p-(4-tiokromanil)-fenoxi]-propionsav, nátriumsó, op.: 200—202 °C, hozam: 83%; 2-metil-2-[p-(l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kino-10 lil)-fenoxi]-propionsav, diizopropil-amin-só, op.: 135-138 °C, hozam: 82%. 24. példa 0,78 g nátrium-amid és 3,76 g 2-fenil-2-[p-(4-tio-15 kromanil)-fenoxi]-ecetsav keverékét 30 ml tetrahidrofuránban, keverés közben lassan 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 20 C°-ra, 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a 20 hőmérsékleten 1,5 g metil-jodidot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2-fenil-2-[p-(4-tiokromanil)-fenoxi] -propionsavat kapunk, amelynek nát-25 riumsója 200-202 C°-on olvad, hozam: 22%. 25. példa 100 ml cseppfolyós ammóniában —40 °C hőmérsékleten 50 mg vas(III)-nitrátot, majd ezt kö-3Q vetően keverés közben 2,3 g nátriumot oldunk. Az elegyet 2 óra hosszat tovább keverjük, majd 3,41 g 2-fenil-2-[p-(4-kromanil)-fenoxi]-acetonitrilt adunk hozzá, még 30 percig tovább keverjük, azután 1 óra alatt 19,2 ml dimetil-szulfátot csepegtetünk azelegy-35 hez. Az így kapott reakcióelegyet éjjelen át -35 °C hőmérsékleten keverjük, azután újabb 10 ml dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá. Az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük és bepá-40 roljuk; maradékként nyers 2-fenil-2-[p-(4-kromanil)fenoxi]-propionitrilt kapunk. Ehhez a nyers termékhez 3 g kálium-hidroxid 30 ml etanol és 3 ml víz elegyével készített oldatát adjuk és* ezt az elegyet 40 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazá-45 sával. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, 5 pH-érték eléréséig sósavat adunk hozzá, majd a szokásos módon feldolgozzuk, így termékként 2-fenil-2-[p-(4-kromanil)-fenoxi]-pro-50 pionsavat kapunk, amelynek ciklohexil-amin-sója 190-193 C°-on olvad, hozam: 71%. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiai szempontból elfogadható sóit hatóanyagként tartal-55 mázó gyógyszerkészítmények előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A) példa Tabletták előállítása 100 kg a-(p-klórfenil)-a-[p-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahid-60 rokinolino)-fenoxi]-ecetsav, 400 kg tejcukor, 120 kg burgonyakeményítő, 20 kg talkum és 10 kg magnézium-sztearát keverékéből a szokásos gyógyszeripari eljárással tablettákat sajtolunk, oly módon adagolva az anyagot, hogy a kapott készítmény tablettánként 65 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 12