168077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-6-metoxi-2,2-dimetil- penam-3- karbonsav-benzilészter előállítására
3 168077 4 így trietil-ammónium-azid jelenlétében hajtjuk végre. A halogénazidot rendszerint a sztöchiometrikus mennyiséghez képest kis fölöslegben használjuk. A második azidvegyület mennyisége nem döntő jelentőségű; a második azidvegyületet rendszerint fölöslegben alkalmazzuk. A halogénazid képződésének befejeződése után a terméket elkülönítjük, és kívánt esetben ismert módon, például kromatográfiás úton tisztítjuk. A következő lépésben a halogénatom kicserélését úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű halogénazid-vegyületet metoxicsoportot tartalmazó nukleofil reagenssel, például metanollal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő közömbös oldószer, például metilén-kloird, kloroform, benzol, toluol, éter, petroléter vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre. A felhasznált oldószerek nem tartalmazhatnak reakcióképes hidrogént. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például alkálilúg vagy tercier amin, így piridin jelenlétében hajtjuk végre. A szintézis utolsó lépésében a (IV) képletű 6-azido-6-metoxi-2,2-dimetü-penam-3-karbonsavbenzilésztert (I) képletű 6-amino-6-metoxi-2,2 dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészterré redukáljuk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénátvivő katalizátorként nemesfém-katalizátorokat, például platinát, palládiumot, vagy az említett fémek oxidjait alkalmazhatjuk. A redukciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az alábbi példán mutatjuk be. Példa 6/3-Amino-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavbenzilészter A) lépés: 6-Diazo-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavbenzilészter 50 ml metilén-klorid, 50 ml jég és 1,5 g nátriumnitrit elegyéhez 0,5 g 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter p-toluolszulfonsavas sót adunk, és a reakcióelegyet alaposan keverjük. A kapott elegyhez három egyenlő részletben, 5 percenként összesen 0,2 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a hideg (10 °C-os) elegyet 20 percig rázzuk. A 6-diazo-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter sárga színű metilén-kloridos oldatát elkülönítjük, 0-10 C°-on nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldatot szobahőmérsékleten kb. 5 ml végtérfogatra bepároljuk. A terméket 85%-os hozammal kapjuk. Infravörös spektrum sávjai: 4,78, 5,69 és 5,72 p. B) lépés: 6ß-Azido-6-brom-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter 2,0 g 6-diazo-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához 20 ml nitrometánt, majd 20 ml trietil-ammóniumazid-oldatot adunk. A kapott elegyet 5 C°-ra hűtjük, és a hideg reakcióelegyhez 15 másodperc alatt 20 ml bróm-azid-oldatot adunk. A hideg reakcióelegyhez erélyes keverés közben 50 ml 0,1 n nátriumtio-szulfát-oldatot adunk. Az elegyet további 2 percig keverjük; ekkor a reakcióelegy jód-keményítős papírral nem ad pozitív reakciót. Az oldathoz nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és az elegyet a szén-dioxid-fejlődés megszűnéséig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és a szén-dioxid-fejlődés megszűnéséig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves ol-5 datot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 1,3 g nyers 6-azido-6-bróm-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav benzilésztert kapunk. A nyersterméket a következőképpen tisztítjuk: a terméket 2,5 g szilikagélen adszorbeáljuk, majd az 10 adszorbeátumot 50 g szilikagélt tartalmazó oszlop tetejére helyezzük. Az oszlopot 1:1 arányú benzolhexán eleggyel eluáljuk, az eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük, és az 5-10. frakciókból elkülönítjük a 60-azido-6-bróm-2,2-dimetil-penam 3-karbon-15 sav-benzilésztert. 0,550 g terméket kapunk. A termék Rf értéke 0,60 (kloroformmal eluálva). A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 4,69 M (azidocsoport), 5,53 n (0-laktám-szerkezet), 5,71 n (észtercsoport). 20 A termék NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: r = 2,62 (s,-fenil), 4,7 (s, 5-H), 4,79 (s,-CH2 C 6 H 5 ), 5,47 (s, 3-H), 8,41 (s), 8,63 (s, gem.-CH3 ). A trietil-ammónium-azid oldatot a következő-25 képpen állítjuk elő: 3,0 g nátrium-azidot 10 ml vízben oldunk, az oldatot 0-10 C°-ra hűtjük, és az oldatba gyors keverés közben 20 ml metilén-kloridot, majd 3,0 ml tömény kénsavoldatot csepegtetünk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 5,0 ml metilén-klo-30 riddal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, kalcium-klorid fölött szárítjuk, és a száraz oldathoz pH = 7,0 értékig trietil-amint adunk. A bróm-azid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 5,3 g nátrium-azid és 16,0 ml metilén-klorid 35 elegyét 5 C°-ra hűtjük, az elegyhez 1,28 g brómot és 4,0 ml tömény sósavoldatot adunk, majd a lombikot lezárjuk, és az elegyet 3 órán át 0-10 C°-on keverjük. A szerves fázist elkülönítjük a pépszerű szervetlen fázistól. A szervetlen fázist 4,0 ml metilén-kloriddal 40 mossuk, és a szerves oldatokat egyesítjük. 20 ml oldatot kapunk. C) lépés: 6/}-Azido-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter 45 0,55 g 60-azido-6-bróm-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter 50 ml metanollal készített oldatához 0,334 g ezüst-tetrafluorborátot adunk. A lombikot lezárjuk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson 50 lepároljuk, a maradékot 30 ml metilén-kloridban felvesszük, diatomaföldön szűrjük, és a szűrőlepényt kevés metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasó-oldattal mos-55 suk, végül szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,464 g nyers 6/3-azido-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilésztert kapunk. A terméket 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 70% hexán és 30% benzol elegyét alkalmazzuk. Az 60 eluátumot 50 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 12—26. frakciót bepároljuk. 6,6-Dibróm-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Az oszlopon ezután 70% benzol és 30% hexán elegyével eluáljuk. Az eluátumot frakciókba gyűjtjük, és a 28-39. frakciót bepároljuk. 0,325 65 g 6ß-azido-6-metoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2
