168062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidoxim-vegyületek előállítására

15 16806: 16 tállal altatott és atropinnal kezelt kutyán végeztünk, megállapítottuk, hogy az 1. sz. vegyület 0,005, 0,1, illetve 1 mgjkg-os intravénás dózisban beadva nem befolyásolja a vénába fecskendezett epinefrin vérnyomásnövelő hatását. Ez azt bizonyítja, hogy az 1. sz. vegyület adrenolitikus mellékhatást sem fejt ki. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitását Karber és Behrens módszerével vizsgáltuk. Az eredményeket az alábbiakban közöljük: Vegyület száma Adagolás módja Kísérleti állat 2. és 3. i.p. egér 1. i.p. patkány T i.p. patkány 1. p.o. egér t p.o. egér 1. p.o. patkány T p.o. patkány LD50

mg/kg 68 (48 óra elteltével) 50 (24 óra elteltével) 62,5 (48 óra elteltével) 380 (24 óra elteltével) 170 (48 óra elteltével) 108 (24 óra elteltével) 440 (48 óra elteltével) A további (I) általános képletű vegyületek egéren, orális adagolás esetén meghatározott LD50 -értéke általában meghaladja a 250 mg/kg-ot. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal elegyítve humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként szi- • lárd vagy folyékony anyagokat, például laktózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, polivirúlpirrolidont, alginsavat, kolloid szilikagélt és mikrokristályos cellulózt alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Klinikai kezelés céljára előnyösen dózisegységeket, például orálisan adagolható tablettákat, drazsékat, kemény vagy lágy zselatin kapszulákat, szuszpenziókat, porkeverékeket vagy szirupokat, rektálisan adagolható kúpokat, vagy parenteralisán adagolható oldatokat állítunk elő. E dózisegységek hatóanyag-tartalmát úgy választjuk meg, hogy egyszeri kezeléshez egy vagy több dózisegység beadására legyen szükség. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-propionamid-oxim előállítására A) lépés: 2-(2,3-Dimetil-7-bezofuriloxi)-propionsavetilészter 16,2 g (0,1 mól) 2,3-dimetil-7-hidroxi-benzofurán, 13,8 g (0,1 mól) finoman elporított, vízmentes kálium-karbonát és 50 ml metil-etil-keton elegyét erélyes keverés közben 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd az elegybe 19,9 g (0,11 mól) 2-bróm-propionsav-etilészter 25 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet 22 órán át gyors keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot etiléterben felvesszük. Az éteres oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül desztilláljuk. 20,7 g (79%) 2<2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-propi-_ onsav-etilésztert kapunk; fp.: 132-135 °C/0,25 Hgmm, n^ : 1,5263. 20 Hasonlóan állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket: 40 ,25. 2-(2-metil-5-benzofuriloxi)-propionsav-eti',észter, n?5 1,5258, fp.: 122-123 °C/0,2 Hgmm; 25 2-(7-benzofuriloxi)-2-metil-propionsav-metilészter, op. 55-57 °C, fp.: 111-115 °C/0,3 Hgmm; 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-valeriánsav-etilészter, n£: 1,5175, fp.: 145-148 °C/0,5 Hgmm; 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-vajsav-etilészter, ni7

: 30 1,5184, fp.: 138-140 °C/0,22Hgmm; 2-(l-naftiloxi)-2-metil-propionsav-etilészter, ni5

'

5

: 1,5564, fp

.: 115-116 C/0,3 Hgmm; 2-(2-naftiloxi)-2-metil-propionsav-metilészter, n?í: 1,5693, fp.: 118-120 °C/0,5 Hgmm; 35 2-[(l,4-benzodioxanil)-5-oxi]'2-metil-propionsav-metilészter, n£8

:1,5225, fp.: 120-136 T/0,1 Kgmm; 2-(2,3-dimetiÍ6-benzofuriloxi)-2-metil-propionsavetilészter,n|j5

:1,5258, fp.: 115-120 "C/0,4 Hgmm; 2-(l-naftiloxi)-valeriánsav-etilészter, n": 1,5528; fp.: 140-142 °C/0,1 Hgmm; és 2-(7-benzofuriloxi)-valeriánsav-metilészter, n£? '5

: 1,5218, fp.: 127-130 °C/0,5 Hgmm. B) lépés: 2-(2,3-Dimetil-7-benzofuril-oxi)-propion-45 amid 23,6 g (0,09 mól) 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)propionsav-etilészter 100 ml 95%-os etanollal készített oldatához 100 ml tömény ammóniaoldatot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd vízzel 50 hígítjuk. A reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 16,8 g (80%) 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-propionamidot kapunk; op.: 164—164 °C (benzolos átkristályosítás után). 55 Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból: 2-(2-metil-5-benzofuriloxi)-propionamid, op.: 124-126 °C; 60 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi)-valeramid, op.: 181 — 182 °C; 2-(2,3-dimetil-7-benzofuriloxi-butiramid, op.: 186— 187 °C; 2-[(l,4-benzodioxanil)-5oxi]2-metil-propionamid, 65 op.: 143-146 °C;