168055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált karbonsavamidok előállítására

9 Sor- n X Rí R2 szám 3'-0Me H H 3'-0Me 4'-0Me H H 4'-Cl H H 4'-0Me H Me 3'-0Me 4'-0Me H H 5. példa 4 g 3,4-dimetoxi-fahéjsavat feloldunk 20 ml vízmentes piridinben. Az oldathoz keverés és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2 g benzol-szulfonil-kloridot, mire narancsvörös csapadék képződik. A reakció- 15 keveréket mintegy 1 óra hosszat keverjük, majd 2 g metilantranilátot adunk jéggel való hűtés közben a keverékhez. Ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakció teljessé tételére. Utána a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot mintegy 10 ml 20 kloroformban oldjuk. Az oldatot előbb 10%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 10%-os, vizes sósavval és végül vízzel mossuk, és a kloroformot desztillációval eltávolítva kristályos N-(3',4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav-metilésztert kapunk. Ezt a terméket 25 10 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 10 ml 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 50 C°-ra melegítjük az észtercsoport hidrolizálására. A reakció lezajlása után a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és az oldószert eltávolítva 2,1 g 30 N - (3', 4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsavat kapun k. Kitermelés 48%. A termék 211-213 C°-on olvad. A kondenzációs reakciót hasonló módon végrehajtva, azonban metilantranilát helyett 1,9 g antranilsavat használva közvetlenül 2,0 g N-(3',4'-dimetoxi- 35 cinnamoil)-antranilsavat kapunk. 6. példa 2 g 3,4-dimetoxi-fahéjsavat feloldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamid és 1,5 g trietil-amin elegye- 40 ben. Az oldathoz jéggel való hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,1 g etil-klórformiátot, és a keveréket 1 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután hozzáadunk 10 ml, 1.5 g 3-amino-benzoesavat tartalmazó dimetil-formamidot, és a keveréket 2 óra hosszat keverjük. A 45 reakció befejeztével a reakciókeveréket fele térfogatára koncentráljuk, és híg sósavba öntjük. A kicsapódott kristályokat szűrőre visszük, vízzel mossuk, és 1 :1 térfogat arányú etanol-víz elegyből átkristályosítva 3-(3',4'-dimetoxi-cinnamoilamino)-benzoesavat 50 kapunk. Kitermelés 50%. Olvadáspont 225-226 °C. 7. példa 20 ml vízmentes dioxán és 0,7 g vízmentes piridin elegyéhez hozzáadunk 2 g 3,4-dimetoxi-fahéjsavat, 55 1.6 g foszfor-oxikloridot és 1,6 g metilantranilátot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakció lezajlása után a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot melegítés közben etanolban oldjuk, majd lehűtjük, mire kristályok válnak ki. A 60 kristályokat szűréssel elválasztjuk, és az észtercsoport hidrolizálására az 5. példában leírt módon kezeljük. A terméket kloroformból átkristályosítva 2 g N-(3 ',4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 211-213 °C. 65 10 -COOH hely- Olvadáspont Átkristályosító oldózete °C szer 2 192-194,5 vizes alkohol 3 176-177 alkohol-benzol 4 278,5-280,5 vizes alkohol 4 222-226 vizes alkohol 2 136-137,5 benzol 8. példa Homológ passzív bőranafilaxis patkányokon Ebben a kísérletben 120-150 g-os Wistar hím patkányokat használtunk. Reagin antitestet kaptunk szamárhurut-diftéria-tetanusz vakcinában oldott tojásalbuminnal immunizált patkányokból. Normális patkányokat passzívan szenzitizáltunk az antitest hígításával intradermális injekció segítségével. A szenzitizálás után 48 órával antigén és Evans-kék keverékét fecskendeztük be intravénásán. Ezután az állatokat megöltük 30 perccel az injekció után a fejükre mért ütéssel, és fotometrikusan kimértük az antigénantitest-reakció következtében keletkezett kék foltot. 1 %-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldott vizsgált vegyületet adtunk be perorálisan 200 mg/kg mennyiségben 2 órával az antigén befecskendezése előtt, míg a kontrollcsoportba csak a hordozót fecskendeztük. A klórfenezin ([3-(p-klór-fenoxi)-propán]-l,2-diol) pozitív kontrollként általában jól ismert az allergikus reakció okozta hízósejt-szétesés inhibitoraként. A vizsgált vegyületek homológ passzív bőranafilaxist gátló hatását összehasonlítottuk az ~ X 100 képlettel számított százalékos értékkel. Ebben a képletben A a kontrollcsoportban kiszivárgott festőanyag mennyisége és B a vizsgált vegyületet kapott csoportban kiszivárgott festőanyag mennyisége. Valószínűnek látszik, hogy a homológ passzív bőranafilaxis patkányokban felhasználható annak megállapítására, hogy van-e a vizsgált vegyületnek allergikus hatása. A próba eredményét a következőkben közöljük: Gátlás iba szám Vegyület % 1. kontroll 0 2. klórfenezin 36,7 3. N-ciannamoil-antranilsav 16,7 4. 3-(cinnamoilamino)-benzoesav 10,0 5. 4-(önnamoilamino)-benzoesav 7,0 6. N-(4'-hidroxi-cinnamoil)-antranilsav 36,7 7. 3-(3 '-metoxi-cinnamoil)-benzoesav 45,0 8. N-(2'-klór-cinnamoil)-antranilsav 60,2 9. N-(4'-klór-cinnamoil)-antranilsav 69,4 10. 4-(4'-bróm-cinnamoilamino)benzoesav 32,3 11. N-(3 '-fluor-cinnamoil)-antranilsav 47,5 12. N-(4'-metil-cinnamoü)-antranilsav 54,0 5