168046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-csoporttal helyettesített fenil-ecetsav-származékok előállítására
ják az előnyös A jelzésű vegyület legkisebb hatásos dózisát a megfelelő B jelzésű fenil-származékkal összehasonlításban. Ilyen kísérleti körülmények között az A jelzésű vegyület a Mycobacterium butyricum által patkányokban kiváltott ízületi gyulladás hatásos gyógyszerének bizonyul, és hatása legalább 16-szorosa a B jelzésű vegyület hatásának. Az alábbi táblázatban a találmány szerinti eljárás-12 sal előállítható néhány I általános képletű vegyület hatástani vizsgálati eredményeit adjuk meg. Vegyület A B Legalacsonyabb hatásos dózis 0,63 10,0 Hatásosság aránya 1 1/16 I. táblázat I általános képletű vegyületek hatása ArCO Rí R2 Fájdalom-teszt patkányokban; ED50 mg/kgban Mycobacterium butyricum teszt; hatásos dózis mg/kg-ban p-(2-tenoil)CL-p<3-piridil-karbonil> H-p-(5-metil-2-tenoil)- H-p-(2-naftoil> H-m-(2-tenoil)H-p-(2-tenoü> H-p-(2-tenoil> H-p-(2-tenoil)H-p-(2-tenoil)H-p-(2-tenoü> (+) H-p-(2-tenoü> (-) H-p-(2-tenoil)H-p-(2-tenoil> H-p-(2-tenoil)metilp-(2-tenoil)H-p-(2-tenoü> H-p-(5-klór-2-tenoil)- H-p(2-tenoil> H-m<2-tenoil> H-p-(2-tenoil> H-p<2-tenoil)HH- metil- H- hidroxil- 1,25 H- metil- H- hidroxil- 2,5 H- metil- H- hidroxil- 1,25 H- metil- H- hidroxil- 1,25 H- metil- H- hidroxil- 1,25 H- metil- H- etoxi- 0,31 H- metil- H- oktiloxi- 0,63 H-r etil- H- hidroxil- 0,63 H- allil- H- hidroxil- 1,25 H- metil- H- hidroxil- 0,31 H- metil- H- hidroxil- 5,0 H- metil- H- -0-(CH2 ) 3 -N(CH 3 ) 2 0,16 H- metil- H- -0-CCH2 ) 2 -N(C 2 H s )2 0,04 H- metil- H- hidroxil- 5,0 H- metil- metil hidroxil- 0,31 H- metil- H- -0-(CH2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 0,08 H- metil- H- hidroxil- 0,63 H- metil- H- -NHOH 1,25 metil H- H- hidroxil- 10,0 H- metil- H- (p-metoxi-fenil)-amino- 10,0 H- metil- H- 2<2-tiazolinil)-amino- 2,5 1,25 2,5 5,0 10,0 10,0 < 2,5 2,5 2,5 10,0 <10,0 2,5 5,0 1,25 <10 10 Mint azt már számos más gyulladásgátló anyagnál is kimutatták, a találmány szerinti-eljárással előállított I általános képletű vegyületek gátolják a vérlemezkék aggregálódását is. 45 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 25,25 súlyrész tiofén, 58,1 súlyrész 2-klór-4-fluor- 50 benzoil-klorid és 200 súlyrész vízmentes benzol keverékéhez keverés közben cseppenként 78,16 súlyrész füstölgő ón(IV)-kloridot adunk szobahőmérsékleten (a reakció gyengén exoterm; a hőmérsékletet 3 órán át 25 C°-on tartjuk). A reakcióelegyet ezután tört 55 jég és koncentrált sósavoldat keverékébe öntjük, majd az így kapott elegyet néhány percen át keverjük, és ezt követően a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 80 súlyrész toluollal hígítjuk, majd 200 súlyrész 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 200 súlyrész vízzel alapo- 60 san mossuk, és ezt követően szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, amikor is 82,8%-os hozammal 2-klór4-fluor-fenil-2-tienil-ketont kapunk, amelynek forráspontja 0,5 Hgmm nyomáson 129-130°C. 65 2. példa 29,5 súlyrész 2-metil-tiofén, 39,65 súlyrész 4-fluor-benzoil-klorid és 280 súlyrész metilén-klorid keverékéhez keverés közben kis adagokban 40 súlyrész alumínium-kloridot adunk, miközben a keverék hőmérsékletét vízfürdő segítségével szobahőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd élénk keverés közben tört jég és tömény sósavoldat keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal mossuk. A szerves fázisokat ezután elegyítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzollal felvesszük, majd a benzolos oldatot újra bepároljuk. A maradékot petroléterrel végzett eldörzsölés útján megszilárdítjuk, majd szűrjük és etanolból kristályosítjuk -20 C°-on. így 45,8%-os hozammal-(4-fluor-fenil)-(5-metil-2-tienil)- ketont kapunk, amelynek olvadáspontja 68 °C. 3. példa 29,2 súlyrész 2-tenoil-klorid, 22 súlyrész 3-fluortoluol és 200 súlyrész metilén-klorid keverékéhez keverés közben kis adagokban 37,4 súlyrész alumínium-kloridot adunk (exoterm reakció; a hőmérséklet 6
