168046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-csoporttal helyettesített fenil-ecetsav-származékok előállítására

168046 10 általános képletű acil-halogenidet ezután valamely ArH általános képletű vegyülettel - ahol Árjelentése a fenti - reagáltatjuk a Friedel-Crafts-reakciónak kedvező reakciókörülmények között, amikor is egy íj általános képletű savat kapunk. 5 Egy If általános képletű aroil-fenil-ecetsav-származék további előállítási lehetőségét ismertetjük a Q reakcióvázlatban. Eszerint egy VIb általános képletű, a-helyzetben helyettesítetlen fenil-acetonitril-származékot először ismert módon karbalkoxilezünk, 10 például úgy, hogy valamilyen di(rövidszénláncú)alkilkarbonáttal vagy klór-hangyasav-(rövidszénláncú) alkilészterrel reagáltatjuk valamilyen bázikus kondenzálószer, így például nátrium-amid vagy nátriumetilát jelenlétében. A kapott XXU általános képletű 15 vegyületet ezután ismert módon alkilezzük, például úgy, hogy valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatjuk valamilyen bázikus kondenzálószer, így például nátrium- vagy kálium-etilát jelenlétében. A kapott XXIII általános képletű ciánecetsav-származékot ezután hid- 20 rolizáljuk és dekarboxilezzük ismert módon, például úgy, hogy valamilyen bázissal forraljuk alkalmas szerves oldószerben, így például etanolban, amikor is egy kívánt If általános képletű vegyületet kapunk. 25 További alternatív módszerek alkalmazhatók egy XVIb általános képletű aroil-benzoil-származék VIc általános képletű fenil-acetonitrillé való átalakítására. Az egyik alkalmazható módszert az S reakcióvázlatban mutatjuk be. Eszerint egy XVIb általános képletű 30 vegyületet tozil-hidrazinnal reagáltatunk, amikor is egy XXIV általános képletű tozil-hidrazon képződik. Az utóbbi vegyületet ezután hidrogén-cianiddal vagy valamilyen alkalmas fémdaniddal reagáltatjuk valamilyen sav, például ecetsav jelenlétében alkalmas 35 oldószerben, például metanolban. Az így kapott XXV általános képletű vegyületet ezután elbontjuk valamilyen bázissal vagy úgy, hogy a vegyületet dekalinfürdőben hevítjük. Egy további módszer abban áll, hogy egy XVIb 40 általános képletű vegyületet hidrazinszénsav-metilészterrel reagáltatunk, majd a kapott metoxí-karbonilhidrazont hidrogén-cianiddal reagáltatjuk, amikor is a megfelelő XXVII képletű hidrazidot kapjuk. Az utóbbi vegyületet oxidáljuk például elemi brómmal, 45 majd a kapott XXVIII általános képletű diazént elbontjuk például nátrium-metilát metanolos oldatát használva, amikor is a kívánt fenil-acetonitrilt kapjuk (T reakcióvázlat). Egy másik módszer szerint egy XVI b általános 50 képletű vegyületet tozilmetil-izocianiddal reagáltatunk nátrium-etilát megfelelő mennyiségének jelenlétében valamilyen alkalmas oldószerben, például dimetoxi-etánban, amikor is a kívánt VIc általános ; képletű vegyületet kapjuk (U reakcióvázlat). 55 Az I általános képletű vegyületek térbelileg nem gátolt, a-helyzetű aszimmetrikus szénatomjuk következtében sztereokémiái izomerjeik (enantiomorfjaik) formájában lehetnek. A A rezolválásra ismert módszerekkel a megfelelő (-) vagy („+)enantiomerek 60 elkülöníthetők. A különböző, gyógyászatilag aktív enantiomerek előállítását természetesen a találmány oltalmi körén belül értjük. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek értékes gyulladásgátló hatá- 65 súak. E hatásukat ecetsavval indukált úgynevezett fájdalom-tesztben és/vagy Mycobacterium butyricum tesztben vizsgáltuk. A vizsgálatok tanúsága szerint az I általános képletű vegyületek hatásosan gátolják a patkányok ecetsav által kiváltott, fájdalomtól bekövetkező vonaglását és/vagy a mycobacterium butyricum által kiváltott ízületi gyulladást szintén patkányokon. Az ecetsav által kiváltott fájdalom-tesztben Wistarfajtájú nőstény patkányokat (testsúlyuk 100 ± 5 g) egy éjszakán át lekötve tartunk, majd intraperitoneálisan beinjektálunk 0,5 ml 1%-os ecetsavoldatot. Az ecetsav injektálásának pillanatától mért első 10 percben legalább 10 alkalommal görcsben szenvedő patkányokat kiválasztjuk és 5 perccel később orális dózis formájában a vizsgált vegyületet vagy csak hordozóanyagot (kontrollként) beadjuk. A görcsök számát, azaz a hátsó végtagok hátrafelé irányuló elmozdulását megszámoljuk az orális beadás után 45—60 perccel egy 15 perces kísérleti periódusban. Egy adott dózisszint vizsgálatához legalább 3 patkányt használunk. Abban az esetben beszélünk jelentős gyógyhatásról, ha a 15 perces kísérleti periódus alatt a megszámlált görcsök száma kisebb, mint 15, ugyanis ez a szám jelentősen eltér (P < 0,05) a kontrolitól. Az alábbiakban megadott adatok megfelelnek az előnyös A jelzésű vegyület, azaz a p-(2-tenoil)-«-metilfenil- ecetsav, valamint a megfelelő B jelzésű fenilszármazék, azaz a p-benzoil-a-metil-fenil-ecetsav ED50

(mg/kg) értékekben kifejezett legalacsonyabb hatásos orális dózisának, amikor is a 15 perces kísérleti periódusban állatonként 15-nél kisebb számú görcs esetét vettük csak figyelembe (azaz csak ez esetben tekintettük értékelhetőnek az adott dózist). Ilyen kísérleti körülmények között az A jelzésű vegyület 16-szor hatásosabb a B jelzésű vegyületnél. Vegyület A B Orális EP50 mg/kg 0,08 1,25 Hatásosság aránya 1 1/16 A Mycobacterium butyricum által kiváltott ízületi gyulladás-kísérletben Wistar-fajtájú nősténypatkányokat (testsúlyuk 235 ± 15 g) farkuk tövénél intradermálisan a Mycobacterium butyricum 0,05 ml-es olajos szuszpenziójával injektálunk, majd a kezelés napján és az azt követő napon a hátsó végtagokon a mancs és a „csukló" átmérőjét mérjük. Előrehaladott állapotú ízületi gyulladásban szenvedő (azaz a mancs és a „csukló" átmérője jelentősen mégnövekedett) patkányokat használunk a vegyületek gyógyhatásának vizsgálatához. Három, ketrecben tartott állat képez egy csoportot, és egy ilyen csoportot a vizsgált vegyületet egy adott koncentrációban tartalmazó, porított takarmánnyal etetünk 14 egymást követő napon. A kezelési időszak után a hátsó végtagok méreteit ismételten megmérjük, és a vegyülettel végzett kezelés hatását úgy értékeljük ki, hogy Összehasonlítjuk a kezeletlen kontrollcsoport és a kezelt csoport izomduzzadtságának végső mértékét. A legalacsonyabb hatásos dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek esetében a duzzadtság jelentős mértékű csökkenése figyelhető meg a kezeletlen kontrollcsoporthoz képest. Az alábbiakban megadott kísérleti adatok mutat-