168046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-csoporttal helyettesített fenil-ecetsav-származékok előállítására
5-halogén - 2 • tienil-, 5-(rövidszénláncú)alkü-2-tienilvagy 2-naftilcsoport, míg R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, továbbá R és R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom — előállítható valamely XIII általános képletű méta- vagy 5 para-alküfenil arü-keton brómozása útján valamilyen alkalmas brómozószerrel, így például N-bróm-szukcinimiddel valamilyen közömbös szerves oldószerben, így például szén(IV)-kloridban valamilyen peroxid, például benzoil-peroxid jelenlétében (F reakció- 10 vázlat). A reagáltatást előnyösen megemelt hőmérsékleten végezzük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy egy Xlla általános képletű bromid-származék ismert módon a megfelelő nitril-származékká alakítható. is Az előző reagáltatáshoz kiindulási vegyületekként használt XIII általános képletű alkilfenil-aril-ketonok előállíthatók például valamely XIV általános képletű méta- vagy para-alkil-benzoil-halogenid és valamely ArH általános képletű vegyület - ahol Ar jelentése a 20 fenti - reagáltatása útján a Friedel-Crafts-reakciónak megfelelő körülmények között (G reakcióvázlat). Egy Xllb általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti, Ar jelentése 2-tienil-, S-halogén-2-tienil- vagy S-(rövidszénláncú)alkil-2-tienilcsoport, 25 míg X halogénatomot jelent - előállítható valamely XV általános képletű a-halogén-alkil-benzoil-halogenid és egy ArH általános képletű vegyület - ahol Ar jelentése a fenti - reagáltatása útján a Friedel-Crafts reakciónak kedvező, de enyhe reakciókörülmények 30 között, amikor is az ariiszármazék szelektíven acileződik (H reakcióvázlat). Egy Xla általános képletű méta- vagy para-aroilbenzilalkohol-származék - ahol Ar, R és Rt jelentése a fenti, míg R2 hidrogénatomot vagy, rövidszénláncú 35 alkilcsoportot jelent - előállítása abban áll, hogy valamely XVI általános képletű ketont szelektíven redukálunk ekvivalens mennyiségű hidrogénezőszerrel, például valamilyen fém-bór-hidriddel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel vagy nátríum-ciano-bór-hidrid- 40 del valamilyen alkalmas szerves oldószerben, így például valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy pedig a hidrogénezést lítium-alumínium-hirdrid és lítium-terc-butilát keverékével végezzük előnyösen 45 valamilyen éterben, így például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban (I reakcióvázlat). Egy XVI általános képletű vegyület - ahol Ar jelentése a fenti, míg R, Rt és R 2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — előál- 50 lítható kiindulási anyagként valamely XVII általános képletű m- vagy p-bróm-benzoil-származékot használva, amelynek karbonilcsoportját előzetesen valamilyen alkalmas védőcsoporttal, például ketálképzés útján megvédjük. A kapott XVIII általános képletű 55 gyűrűs acetált vagy ketált a megfelelő Grignard-komplexszé alakítjuk ismert módon fémmagnéziummal valamilyen alkalmas oldószerben, majd a kapott Grignard-vegyületet valamilyen alkalmas aril-nitrillel reagáltatjuk (J reakcióvázlat). 60 A VI, XI, XII és XVI általános képletű vegyületek újak, és a találmány szerinti eljárásban igen fontos és hasznos köztitermékek. Egy Id általános képletű a-helyettesítetlen aroil-fenil-ecetsav-származék is előállítható valamely XVIa 65 ö általános képletű acetofenon-származékból a Willgerodt-reakció alkalmazásával (K reakcióvázlat). Egy le általános képletű, a-helyzetben metilcsoporttal helyettesített aroil-fenil-ecetsav-származék előállítható az L reakciővázlatban képletekkel ismertetett, módosított Wiügerodt-reakció alkalmazásával. További alternatív módszer egy If általános képletű, a-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített aroil-fenil-ecetsav-származék előállítására abban áll, hogy valamely Id általános képletű, a-helyzetben helyettesítésen aroil-fenil-ecetsav-származékot alkilezünk. Ez esetben az a-helyzetű, aktiválható hidrogénatomok egyikét fématomra cseréljük, például úgy, hogy az Id általános képletű vegyületet valamilyen aktiváló hatású, fémtartalmú vegyülettel, például nátrium-amiddal reagáltatjuk cseppfolyós ammóniában. Ezután a reakcióelegyhez valamilyen alkilhalogenidet, előnyösen valamilyen alkil-jodidot adunk, majd az így képződött If általános képletű a-alkil-aroil-fenil-ecetsav-származékot ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk (M reakcióvázlat). Egy lg általános képletű aroil-fenil-ecetsav-észter -ahol Ar, R, Rj és R4 jelentése a fenti - szintén mono- vagy dialkilezhető az a-helyzetben. Az egyik módszer szerint az észtert először valamilyen aktiváló hatású fémvegyület, például nátriumhidrid megfelelő mennyiségével reagáltatjuk valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsavtriamidban, majd a reakcióelegyhez a megfelelő alkil-halogenid megfelelő menynyiségét hozzáadjuk az a-helyzetben alkilcsoporttal helyettesitett vegyület előállítására (N reakcióvázlat). Egy másik módszer abban áll, hogy egy lg általános képletű észtert valamilyen fém-enoláttá, előnyösen lítium-enoláttá konvertálunk úgy, hogy az észtert valamilyen lítium-amiddal, előnyösen lítium-diizopropilamiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd az enolátot valamilyen alkalmas alkilezőszerrel, például valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatjuk, előnyösen hexametil-foszforsavtriamid jelenlétében (0 reakcióvázlat). A kapott észterek könnyen a megfelelő I általános képletű savakká, illetve ezeknek a vegyületeknek a megfelelő származékaivá alakíthatók ismert módon. Az íj általános képletű, para-helyzetben aroilcsoporttal és a-helyzetben metilcsoporttal helyettesített fenil-ecetsav-származékok — ahol Ar jelentése a fenti, R, Rí és R3 hidrogénatomot, R 2 metilcsoportot jelent - előállítására egy további alternatív módszer a P reakcióvázlatban ismertetett reagáltatás. Eszerint egy XIX általános képletű p-forrml-a-metil- fenil-ecetsav-alkilésztert a megfelelő XX általános képletű dikarbonsav-monoészterré konvertálunk oxidáció útján, előnyösen semleges közegben, így például hidrogén-peroxiddal acetonban, ezüst-oxiddal vízben vagy dioxánban, vagy oxigénnel finom eloszlatott fémezüst jelenlétében valamilyen közömbös szerves oldószerben, így például dioxánban, benzolban, tokióiban vagy xilolban. A para-helyzetű karboxilcsoportot ezután ismert módon savhalogenidcsoporttá konvertáljuk szelektíven, például úgy, hogy a XX általános képletű vegyületei tionil-kloriddal reagáltatjuk kloroformban nyomnyi mennyiségű piridin mint reakciópromotor jelenlétében. A kapott XXI 4
