168046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-csoporttal helyettesített fenil-ecetsav-származékok előállítására
5 6 új vegyület, és a találmány szerinti eljárásban hasznosítható köztitermékként. A Ha képletben Árjelentése 2-tienil-, 5-klór-2-tienil-, 5-metil- 2-tienil vagy 3-piridilcsoport, R pedig hidrogénatomot, halogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha Ar jelentése 2-tienilcsoport, akkor R halogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, továbbá ha R jelentése halogénatom, akkor Ar 2-tienil-, 5-halogén-2-tienil- vagy 5-(rövidszénláncú)alkil-2-tienilcsoportot jelent. Az Y helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek ismert módon az amidok és hidroxámsavak^ előállítására használt módszerekkel állíthatók elő. így például előállíthatók, ha valamely Ib általános képletű (rövidszénláncú)alkilésztert valamilyen megfelelő aminnal vagy annak valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk bázikus közegben, vagy valamely V általános képletű acilhalogenidet valamilyen alkalmas aminnal reagáltatunk oldószerben. Egy, Y helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű, méta- vagy para-helyzetben aroilcsoporttal helyettesített fenil-ecetsav — ahol ArCO, R, RÍ , R2 és R 3 jelentése a fenti — előállítható ismert módon valamely VI általános képletű aroil-fenil-acetonitril hidrolizálása útján például úgy, hogy a nitrilt valamilyen erős savval, így például 20—70%-os vizes kénsavoldattal vagy tömény kénsavval forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával jégecet jelenlétében, vagy továbbá a nitrilt bázikus közegben hidrolizáljuk, például kálium-hidroxiddal valamilyen alkanolban. A hidrolizálást a B reakcióvázlattal közelebbről megvilágítjuk. A kapott Ic általános képletű, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező fenil-ecetsavszármazékok a megfelelő I általános képletű észterekké, amidokká stb. alakíthatók ismert módon. Egy, R és Rí helyettesítőként hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó Via általános képletű fenil-acetonitril — ahol ArCO és R2 jelentése a fenti — előállítható például a C reakcióvázlatban ismertetett módon, azaz valamely VII általános képletű m- vagy p-bróm-benzilalkohol-származék és a Vili képletű 3,4-dihidropirán közel ekvimoláris elegyéhez sósavat adunk, majd a reakcióelegyet mintegy —10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az így kapott IX általános képletű 2-(bróm-benziloxi)-tetrahidropirán-származékot — amely hagyományos módon elkülöníthető — ezután egy Grignardkomplexszé alakítjuk ismert módon valamilyen alkalmas oldószerben, így például tetrahidrofuránban fémmagnéziummal végzett reagáltatás útján, majd az így kapott Grignard-komplexet valamely megfelelő X általános képletű aril-nitrillel — ahol Ar jelentése a fenti - reagáltatjuk, amikor is egy XI általános képletű ketont kapunk. Az utóbbi vegyület hidroxilcsoportját ezután reakcióképes észtercsoporttá alakítjuk (azaz egy XII általános képletű vegyületet állítunk elő) úgy, hogy egy XI általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas vegyszerrel, előnyösen valamilyen klórozószerrel vagy brómozószerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfor(III)-bromiddal reagáltatunk valamilyen alkalmas oldószerben, így például valamilyen aromás szénhidrogénben (például benzolban, tokióiban, vagy xilolban); éterben (például dietiléterben vagy dioxánban) vagy halogénezett szénhidrogénben (például kloroformban). A reakcióképes észtercsoport ezután nitrilcsoportra cserélhető, azaz egy XII általános képletű vegyületet 5 nátrium-cianiddal reagáltatunk valamilyen alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, amikor is egy Via általános képletű vegyületet kapunk. A reakciósebesség megnövelhető, ha a reakcióelegy hőmérsékletét enyhén emeljük (50—60 °C). 10 Egy, a VI általános képletű nitrilek szűkebb körét képező VIc általános képletű vegyület — ahol Ar jelentése tienil-, 5-halogén-2-tienil-, 5-(rövidszénláncú)alkil-2-tienil-, 3-piridil- vagy 2-tienilcsoport, továbbá R és R, hidrogénatomot, halogénatomot, 15 előnyösen klóratomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek — előállítható úgy, hogy valamely VIb általános képletű a-helyettesítetlen fenilacetonitrilt monoalkilezünk. Ezt úgy végezzük, hogy valamely VIb általános képletű vegyületet bázikus 20 vizes közegben, például 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban ekvivalens mennyiségű alkil-halogeniddel reagáltatunk valamflyen kvaterner ammóniumsó, előnyösen N-benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében (D reakcióvázlat). 25 Egy VIb általános képletű vegyület monoalkilezhető úgy is, hogy valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatjuk cseppfolyós ammóniában ekvivalens mennyiségű nátrium-amid jelenlétében. Végezhető továbbá egy VIb általános képletű 30 vegyület monoalkilezése úgy is, hogy valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatjuk valamilyen alkalmas aktiváló hatású, fémtartalmú vegyület, például nátrium-hidrid jelenlétében valamilyen poláris oldószerben, azzal a megkötéssel, hogy az alkil-halogenid 35 alkilcsoportja térbelileg gátolja a dialkileződést. Ilyen alkilcsoport például valamilyen elágazó szénláncú alkilcsoport, így az izopropil- vagy az izobutilcsoport. Egy VId általános képletű, aroilcsoporttal helyettesített a-di(rövidszénláncú)alkil-fenil-acetonitril egy-40 . szerűen előállítható valamely VIb általános képletű vegyület dialkilezése útján. A dialkilezést úgy végezzük, hogy valamely VIb általános képletű fenilacetonitrilt valamilyen alkalmas alkil-halogeniddel, előnyösen valamilyen alkil-jodiddal reagáltatunk vala-45 milyen bázis, előnyösen valamilyen fém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében alkalmas szerves oldószerben, így például hexametil-foszforsavtriamidban, nitro-metánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. Ha az alkilezést valamilyen alkal-50 mas alkilén-dihalogenid megfelelő mennyiségével végezzük, akkor egy VIe általános képletű gyűrűs homológot kapunk, amelyben a -(CH2 ) n - képletű alkilénhíd 2-5 szénatomot tartalmaz. Alternatív módon ha egy aroilcsoporttal helyette-55 sített VIc általános képletű a-alil-fenil-acetonitrilt alkilezünk hasonló körülmények között valamely X—R3 általános képletű alkilezőszerrel — ahol X halogéhatomot jelent, míg R3 jelentése a VIc általános képletű vegyületben már jelenlevő alkilcsoport-60 tói eltérő alkilcsoport-, akkor egy Vlf általános képletű, aroilcsoporttal helyettesített a-dialkil-fenilacetonitrilt kapunk. A fenti reagáltatásokat az E reakcióvázlatban mutatjuk be. . Egy Xlla általános képletű, aroilcsoporttal helyet-65 tesített benzil-halogenid — ahol Ar jelentése 2-tienil-, 3
