168046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-csoporttal helyettesített fenil-ecetsav-származékok előállítására
<* R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, akkor R2 jelentése is rövidszénláncú alkilcsoport, Y jelentése hidroxil-, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxi-, di(rövidszénláncú)alkilamino— (rövidszénláncú)alkiloxi-, amino-, anilino-, halogénatommal, előnyösen klóratommal helyettesített anilino-, rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal helyette sített anilino-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal helyettesített anilino-, piperidino- vagy 2-(2-tiazolinil)-aminocsoport, vagy továbbá -NH-CH2-CH 2 -OH vagy -NHOH csoport-, valamint ha Y jelentése -NHOH csoport, az I általános képletnek megfelelő tautomér hidroxámsavszármazékok főleg gyulladásgátló hatásúak. A leírásban a „rövidszénláncú alkilcsoport'" kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot, rrtíg a „halogénatom" kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük. Egy, R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó para-helyzetben aroilcsoporttal helyettesített I általános képletű fenil-ecetsav-származékot úgy állítunk elő, hogy valamely II általános képletű aril-ketont — ahol Ar és R jelentése a fenti, míg Z valamilyen kilépő csoportot jelent —, így valamilyen II általános képletű fluor-fenil-aril-ketont valamely III általános képletű, 2-helyzetben R2 csoporttal helyettesített malonsav-di(rövidszénláncú)alkilészterrel, előnyösen valamelyik dietilészterrel reagáltatunk valamilyen közömbös szerves oldószerben. Előnyös, ha valamely III általános képletű vegyület 2-helyzetű aktív hidrogénatomját valamilyen alkálifématommal, előnyösen nátrium-atommal helyettesítjük úgy, hogy valamely III általános képletű vegyületet valamilyen bázissal, például valamilyen alkálifém-hidriddel, így nátrium-hidriddel reagáltatunk annak valamely II általános képletű vegyülettel végzett reagáltatása előtt. A fentiekben használt „közömbös szerves oldószer" kifejezés alatt bármely olyan szerves folyadékot értünk, amely szolubilizálja vagy diszpergálja a II és III általános képletű reakciópartnereket és nem gátolja ezek reakcióját. Ilyen oldószer például a hexametil- foszfor-sav-triamid, nitro-metán, dimetil-szulfoxid vagy a dimetil-formamid. Egy kapott IV általános képletű diésztert ezután hidrolizálunk, előnyösen bázikus közegben, például úgy, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamilyen alkálifémhidroxid-oldattal hevítünk, amikor is a megfelelő sav alkálifémsója képződik, amelyből a megfelelő la általános képletű sav felszabadítható valamilyen savval. Egy la általános képletű fenil-ecetsav-származék ismert módon észterezhető, például úgy, hogy a) valamely la általános képletű savat savas közegben valamely R4OH általános képletű alkohollal -ahol R, jelentése alkil- vagy di(rövidszénláncú)alkilamino-(rövidszénláncú) alkilcsoport - reagáltatunk, vagy b) egy la általános képletű savat a megfelelő alkálifémsójává alakítunk valamilyen alkálifémet tartalmazó bázissal, azaz például nátrium-hidriddel végzett kezelés útján, majd a kapott sót valamely R4-halogeniddel - ahol R^ jelentése a fenti -5 reagáltatjuk valamilyen poláris oldószerben, vagy c) egy la általános képletű savat először ismert módon a megfelelő savhalogeniddé alakítunk, majd a kapott savhalogenidet valamilyen megfelelő alkohollal reagáltatjuk, 10 amikor is egy Ib általános képletű észtert - ahol Ar, R, R2 és R4 jelentése a fenti - kapunk. A fenti reakciók illusztrálására szolgál az A reakcióvázlat. Egy Ib általános képletű észter könnyen előállítható továbbá valamely más Ib általános képletű 15 (rövidszénláncú)alkilészternek valamilyen nagyobb szénatomszámú alkanollal vagy valamilyen alkalmas dialkilamino-alkanollal például valamilyen bázikus reakció-promotor jelenlétében végzett átészterezése útján is. 20 Kísérleteink során azt találtuk, hogy egy II és egy III általános képletű vegyület közötti, a fentiekben ismertetett reakcióban a megfelelő IV általános képletű diészter és a megfelelő IVa általános képletű monoészter elegye képződhet, ahol a monoészter és 25 diészter bomlása útján képződik. Egy IVa általános képletű monoészter ismert módon, például desztillálással elkülöníthető, majd ismert módon hidrolizálható a megfelelő la általános képletű fenil-ecetsavszármazékká. 30 A IV általános képletű di(rövidszénláncú)alkilmalonátok új vegyületek, és az I általános képletű vegyületek előállításában igen előnyösen alkalmazható köztitermékek. Egy, Y helyettesítőként hidroxilcsoportot tartal-35 mázó Ic általános képletű vegyület előállítható továbbá úgy is, hogy valamely XXIX általános képletű vegyületet - ahol R, R1( R 2 és R 3 helyettesítő jelentése a fenti — valamely ArCO-halogeniddel — ahol Ar jelentése a fenti — a Friedel-Crafts reakcióhoz 40 szükséges reakciókörülmények között reagáltatunk, oldószerként előnyösen szén(IV)-szulfidot használva. Egy II általános képletű aril-keton könnyen előállítható Friedel—Carfts-reakcióban, ahol valamely Ar-H általános képletű aromás vegyületet - ahol Ar 45 jelentése tienil-, 5-halogén-2-tienil- vagy 5-(rövidszénláncú)alkil-2-tienilcsoport — valamilyen alkalmas karbonil-halogeniddel, előnyösen valamely XXX általános képletű vegyülettel — ahol R és Z jelentése a fenti - reagáltatunk valamilyen Lewis-sav, előnyösen 50 valamilyen fém-halogenid, így például alumínium-klorid vagy ón(IV)-klorid jelenlétében valamilyen, a Friedel-Crafts reakcióban szokványosán használt oldószerben, így például metilén-kloridban, 1,2-diklóretánban, szén(IV)-szulfidban, nitro-benzolban vagy 55 ón(IV)-kloriddal vízmentesített benzolban. Másrészt egy II általános képletű keton előállítható Friedel— Carfts-reakcióban valamely megfelelően helyettesített XXXI általános képletű benzol-származék - ahol R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-60 csoport, míg Z jelentése a fenti, és előnyösen fluoratomot jelent — és valamely megfelelő aril-karbonilhalogenid, előnyösen valamely Ar-CO-Cl általános képletű aril-karbonil-klorid - ahol Ar jelentése a fenti — reagáltatása útján. 65 Számos Ha általános képletű fluor-fenil-aril-keton 2
