168043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromán-származékok előállítására

megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol-víz elegyéből kristályosítjuk. Halványbarna por alakjában (±)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 168—171 °C. 7. példa A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 26,43 g (±)-6-acetoxi-2-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilkrománt egy éjjelen át nitrogén-atmoszférában előbb trimetilfoszfonoacetáttal, majd 80 ml piridinnel és 120 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Az oldatot jegesvízbe öntjük, a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk és szárítjuk. A nyesterméket 750 g, 0,05—0,2 mm méretű szilikagélen 95:5 arányú térfogatarányú benzol-éter eleggyel átszűrjük, majd ledesztilláljuk. Színtelen gyanta alakjában (±)-metil-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-acetátot kapunk. Fp.: 147-149 °C/10Hgmm. 8. példa 26,43 g (+)-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsav és 500 ml tetrahidrofurán oldatához 15 ml S-a-metil-benzilamint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 25 C°-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítása után barna gyanta marad vissza. A kapott terméket metanol-éter elegyből kétszer átkristályosítjuk. A kapott termék az S-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsav-S-a-metil-benzilaminsó. A kapott prizmás kristályok 162 C°-on zsugorodnak, op.: 164-166 °C. 9. példa S-(6-hidroxi2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsav S-a-metil-benzilaminsó, 200 ml dietiléter és 200 ml 2 n vizes sósav szuszpenzióját 1 órán át 23 C°-on keverjük. Az éteres-oldatot vízzel és telített vizes só-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után krémszínű szilárd anyagot kapunk. A tennék mintáját etanol-víz elegyből kristályosítjuk. Fehér szemcsés szilárd anyag alakjában S-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2 il)ecetsavat kapunk. Op.: 145,5—148,5 °C. 10. példa A 8. példa szerinti eljárásnál az S-sav-S-só első kristályosításánál kapott anyalúgokat 2 n vizes sósavval kezeljük. 8,80 g az R-epimerben feldúsított savat kapunk. A kapott, R-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil kromán-2-il)-ecetsavban feldúsított anyagot a 8. példában leírtak szerint R-a-metil-benzüaminnal kezeljük. Metanol-éter elegyből történő kétszeri kristályosítás után analitikai tisztaságú R-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsav R-a-metil-benzilaminsót kapunk színtelen prizmák alakjában. A termék 158 C -on zsugorodik, op.: 164,5—166,5 °C. A termék mintáját a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 n vizes sósavval kezeljük. A kapott R-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)ecetsav etanol-víz elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 124-127,5 C°-on olvad. 11. példa 13,22 g (±)<6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsav, 30 ml metanol és 170 ml éter szuszpenzióját 20 C°-on keverjük és 7,5 ml S-a-metil-benzilaminnal elegyítjük. A kapott oldatot S-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsav S-a-metil-benzilaminsóval azonnal beoltjuk. Az elegyet keverés közben -20 C°-ra hűtjük. 7,80 g fehér port kapunk, melyet 5 25 ml metanolból és 175 ml éterből kristályosítunk. Fehér por alakjában 6,78 g S-sav-S-sót kapunk, op.: 162,5-165 °C. A kapott sónak S-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsawá történő átalakítását és kristályosítását a 9. példában leírt eljárással analóg 10 módon végezzük el. Az S-sav-S-só előállításánál és kristályosításánál kapott anyalúgokat oldószermentesítjük. 19,3 g narancsvörös-barna gyantát kapunk, melyet a 15. példa szerinti módszerrel szabad savvá alakítunk. 8,70 g 15 barna szilárd anyagot kapunk. A kapott, az R-epimerben, azaz R-(6-hidroxi-2,5,7,8 tetrametil-kromán-2-il)-ecetsavban feldúsított savat 480 ml 12 n kénsavban szuszpendáljuk, gázmentesítjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és 30 órán át visszafolyató hűtő 20 alkalmazása mellett forraljuk. A kapott narancsvörös szuszpenziót a 9. példában ismertetett eljárás szerint dolgozzuk fel. Oldószerként etilacetátot alkalmazunk.* 8,40 g barna szilárd anyagot kapunk. A terméket 60 ml meleg éterrel kezeljük, majd -20 C°-ra hűtjük és 25 szűrjük. 7,1 g barna port kapunk, melyet 25—25 ml etanolból és vízből kristályosítunk. Halványbarna por alakjában 6,88 g(±)-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 173,5—175 °C. Az S -( 6 -hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il)-ecetsavra 30 számított tényleges kitermelés (az R-enantiomer racemizálását beleértve) 71% (48%-os átalakulást figyelembe véve). 12. példa 35 26,4 g (±)-6-acetoxi-2-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilkromán és 200 ml dimetilszulfoxid oldatát erőteljesen keverjük és szitán keresztül 32,5 g szemcsés káliumcianidot adunk hozzá; egyenletes szuszpenziót kapunk. A nyert elegyet 15 C°-ra hűtjük és 1,25 óra 40 alatt 47 ml 12 n vizes kénsawal elegyítjük, miközben a belső hőmérsékletet 20 C°-on tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás ebben az időpontban erős, lassan előrehaladó foltot, valamint a kiindulási anyag nyomait mutatja. A terméket dietiléterbe és 45 vízbe öntjük. Az éteres oldatot vízzel és só-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (±)-2-ciano-4-(5-acetoxi-2 hidroxi 3,4,6-trimetil-fenil)-bután-2 olt kapunk. 50 13. példa A 12. példa szerint előállított ciánhidrint azonnal 250 ml metanolban vesszük fel. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, vízmentes sósavgázzal telítjük és 18 órán át -2 C°-on állni hagyjuk. Az oldószert forgó bepárló-55 ban eltávolítjuk (fürdő-hőmérséklet 30 °C alatt). A visszamaradó masszát 250 ml vízben felvesszük, gázmentesítjük, nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és 2 órán át 40 C°-on melegítjük. A kapott vizes szuszpenziót etílacetát-dietiléter oldószer-elegy fel-60 használásával a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel és szárítjuk. A kapott keverék (±)-2-karbometoxi-4-(2,5-dibidroxi 3,4,6-trimetil-fenil)-bután - 2 - ólból és (±)-2-karbometoxi-6 hidroxi-2,5,7,8 tetrametil-krománból áll. 65 A barna szilárd anyagot dietiléterrel kezeljük és 7