168027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-3-karbonsavhidrazidok előállítására
képletű indazol-3-karbonsavhidrazidot ismert módon (161 840 sz. magyar szabadalmi leírás) állítjuk elő. Előnyös a (II) és (III) illetve (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását oldószerben és/vagy hígítószerben végezni. Előnyös továbbá a (III) illetve (IV) általános képletű reagenst feleslegben alkalmazni. Ugyancsak célszerű a reakciót 20 °C feletti, előnyösen a közeg forráspontja körüli hőmérsékleten végezni, A (III) illetve (IV) általános képletű reagens feleslegét desztillációval vagy extrakcióval távolíthatjuk el. E módszer különösen előnyösen alkalmazható olyan (III) illetve (IV) általános képletű reagensek esetén, amelyekben R4 és R 5 szimbólumok egyike hidrogénatom, a másik pedig rövidszénláncú alkilgyök. Ilyenek pl. az acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid stb. Ez esetben a reakció külső hő közlése nélkül is könnyen végbemegy. Oldó és/vagy hígítószerként valamely alkohol (pl. metanol, etanol, propanolok, butanolok, glikol, dietilénglikol, propilénglikol, glicerin), a többértékű alkoholok mono-, és poliéterei (pl. metilcelloszolv, diglime stb.), továbbá éterek (pl. dietiléter, dibutiléter), ezenkívül dioxán, tetrahidrofurán, aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol), továbbá ecetsav, dimetil-formamid, dimetilacetamid, acetonitril stb., valamint ezek elegyei egyaránt megfelelnek. Olyan (III) illetve (IV) általános képletű reagens esetén, amelyben R4 és R 5 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent - ilyenek pl. az aceton, metiletilketon, vagy ezek halogénezett származékai — hasonlóképpen járhatunk el,, de a reakciót célszerű melegítéssel, adott esetben a reakcióelegy forráspontjáig történő melegítéssel gyorsítani. Egyik ugyancsak előnyös eljárásváltozat szerint a (II) és (III), illetve (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását olvadékban végezzük (az olvadékból a reakció során keletkező víz könnyen el tud távozni)Célszerű a reakciót 100-140 °C közötti hőmérsékleten végezni. Amennyiben a (III), illetve (IV) általános képletű reagenst feleslegben alkalmaztuk, a reakcióba nem lépett maradékot célszerű extrakcióval eltávolítani. Előnyösnek találtuk azt az eljárásváltozatot is, amely szerint az olvadékban végzett reakciót a (III), illetve (IV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületre számított közel ekvivalens - célszerűen 1,0-2,0 ekvivalens közötti -mennyiségével hajtjuk végre. A (II) és (III), illetve (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását adott esetben valamely ásványi vagy szerves sav jelenlétében végezzük. E savak adagolása elősegíti a reakciót. Különösen célszerű sav alkalmazása abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű reagenst használunk, amelynél R8 rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti redukciót hidrogénező készülékben, valamely fémkatalizátorral (pl. nikkel, palládium, kobalt, platina) aktivált hidrogéngázzal végezhetjük, valamely rövidszénláncú alifás alkoholos oldatban. Ez esetben a mólekvivalens hidrogén felvételéhez általában 10-50 órás reagáltatás szükséges. Ezután a katalizátort eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, s a maradékot átkristályosí•tással, extrahálással vagy oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. A redukciót előnyösen végezhetjük valamely fém-bórhidriddel (nátrium-, kálium-, kalcium-, alumí-5 nium-bórhidriddel), valamely rövidszénláncú alkoholban vagy éter-jellegű oldószerben (pl- dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-dimetiléter), 0-100 °C közötti hőmérsékleten. Ez esetben a reakcióidő 0,5-4 óra. A redukció után a reakcióelegyhez vizet 10 adva a terméket szűréssel, extrakcióval és/vagy bepárlással különítjük el. Különösen előnyösen alkalmazhatunk nátrium-bórhidridet, oldószerként izopropanolt alkalmazva, s a reakciót az elegy forráspontja körüli hőmérsékleten végezve. 15 Végezhetjük végül a redukciót diboránnal is. Mivel a diboránt a gyakorlatban —CO— csoportok -CH2 -csoporttá redukálására használják (pl. a 3 678 059 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint indazol-3-karbonsav-amidokból megfelelő 3-aminometil-indazolokat 20 állítanak elő), meglepő volt, hogy a találmány szerinti redukció diboránnal úgy végezhető, hogy a redukálandó vegyületek -CONH-N=C= csoportja -CO— csoport redukálása nélkül -CONH—NH-CH= csoporttá alakítható. A reakció -20 és +20 °C közötti 25 hőmérsékleten - előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten — hajtható végre. Közegként célszerűen dioxánt, tetrahidrofuránt, glikoldimetilétert, vagy dietilénglikoldimetilétert alkalmazunk. A reakció egyik különösen előnyös változata sze-30 rint e reakció során magában a reakcióelegyben, a redukálandó vegyület jelenlétében - pl. nátrium-bórhidridből, bórtrifluorid adagolásával - előállított diboránt alkalmazunk. Ez esetben a redukció igen gyorsan, általában néhány perc alatt végbemegy, 35 s a termék a reakcióelegy megsavanyítása után az előbb ismertetett módok bármelyikével elkülöníthető. A találmány szerinti módon előállított (I) általános képletű egy vagy több vegyületet, illetve sóját a 40 gyógyszerkészítésnél szokásos oldó-, vivő-, hígító-, és egyéb segédanyagokkal, egyébként önmagában ismeretes és szokásos módon, külsőleg alkalmazható, vagy perorális, illetve parenterális gyógyszerré alakíthatjuk. 45 A találmány szerinti új vegyületek rendkívül előnyös, gyógyászatilag értékesíthető biológiai hatásokat mutatnak. Ezek közül kiemeljük a gyomorsav-termelődés csökkentését, a görcsoldó hatást, valamint az antidepresszánsokra jellemző hatást. 50 Néhány kiemelkedő hatásúnak talált vegyület értékelését az alábbiakban ismertetjük. A görcsoldó hatást Stickney szénszuszpenziós módszerével in vivo vizsgáltuk fehér egéren, i. p. adagolást alkalmazva. Mértük a teljes vékonybél és a 55 szénnel telt bélszakasz hosszát: Pozitívan értékeltük, ha a szénszuszpenzió nem érte el a teljes vékonybélhossz felét. Az így transzformált értékkel - Litchfield-Wilcoxon szerint - ED50 értékeket számítottunk. A hatások biztonsági értékeléséhez meghatároz-60 tuk az akut LD50 értéket is, ugyancsak i. p. adagolással, fehér egéren. A toxicitási vizsgálatok során 48 órás megfigyelési időt alkalmaztunk, és az elhullásokat figyelembe véve, a számításnál Litchfield-Wilcoxon módszerét alkalmaztuk. Az eredményeket az I. 65 táblázatban mutatjuk be. 2
