168021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido [3,2-e]-1,4 diazepin-2-on- származékok előállítására
5 168021 6 a II általános képletű vegyület 3-helyzetű aminocsoportja és/vagy a III általános képletű vegyület (mely képletben X = NH2) aminocsoportja önmagában ismert védőcsoportokkal védett. Az ilyen védőcsoportok gyakran már a kiindulási vegyületek előállításánál is szükségesek. Az ilyen védőcsoportok lehasítása számos esetben a ciklizálással egyidőben történik. Az említett védőcsoportok könnyen lehasíthatok. Ezek szolvolízissel könnyen lehasítható acilcsoportok, vagy a hidrogénezéssel lehasítható csoportok, például a benzilcsoport. A szolvolízissel lehasítható védőcsoportokat például hígított savakkal vagy bázikus anyagokkal (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, vizes alkálioldatok, alkoholos alkálioldatok, ammónia), szobahőmérsékleten történő elszappanosítással, vagy rövid ideig tartó forralással hasítjuk le. A hidrogénezéssel lehasítható csoportokat, mint amilyen a benzilcsoport, vagy a karbobenzoxicsoport, célszerű katalitikus hidrogénezéssel, a szokásos hidrogénező katalizátorok, különösen palládium-katalizátorok jelenlétében, oldó- illetve szuszpendálószerekben, adott esetben magasabb nyomáson lehasítani. Oldó- illetve szuszpendálószerként számításba jöhet például a víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklikus éterek, mint a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetilformamid és hasonlók, valamint ezen oldószerek keverékei. Az aminocsoportok védőcsoportjaiként megemlíthető például a benzilcsoport, a-fenil-etil-csoport, a benzolgyűrűn szubsztituált benzilcsoportok, mint például a p-bróm- vagy a p-nitro-benzil-csoport, a karbobenzoxiicsoport, a karbobenzotio-csoport, atrifluor-acetil-csoport, a ftalilcsoport, a tritilcsoport, a p-toluolszulfonilcsoport és az ezekhez hasonló csoportok, valamint az egyszerű acilcsoportok, mint az acetilcsoport, formilcsoport, terc-butil-karboxi-csoport és hasonlók. Különösen a peptidszintézisnél szokásos védőcsoportok és az ott szokásos lehasítóeljárások jönnek tekintetbe. Többek között utalunk itt Jesse P. Greenstein és Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids" című művére, N.Y. 1961, John Wiley & Sons, Inc. 2 kötet például 883 oldal. A karboxilcsoportok, például rövidszénláncú csoportok, is tekintetbe jönnek. Az a) eljárást úgy is lefolytathatjuk, hogy a tulajdonképpeni ciklizálás előtt a IV általános képletű - ahol W, X, Rlf R 2 és R 5 jelentése a fenti -közbenső terméket elkülönítjük. Az anyagot azután tisztíthatjuk, vagy ahogyan kicsapódik, ciklizáljuk. Ezt a reakciót -70 és 150 °C, előnyösen 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Oldó- illetve szuszpendálószerként a fent megadottakon kívül például még különösen a következők jönnek tekintetbe: jégecet; rövidszénláncú alifás alkoholok, mint a metanol és az etanol; ecetsavanhidrid; polifoszforsav; alifás éterek, kloroform és hasonlók. Ezt a ciklizálást adott esetben savas kondenzálószerek, mint kénsav, sósav, bróm-hidrogén-sav, toluolszulfonsav vagy polifoszforsavak, vagy bázikus kondenzálószerek, mint piridin vagy tercier aminők felhasználásával folytathatjuk le. Amennyiben X jelentése halogénatom, a ciklizálást ammónia (például folyékony ammónia) jelenlétében folytatjuk le, melynél tercier, nem kvaternerizálható aminők, például szterikusan gátolt aminők, mint diizopropil-etil-amin vagy 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin is jelen lehet. Az itt szóba jöhető halogénatomok a klór-, bróm vagy jódatom. Ammónia helyett, 5 illetőleg ammóniához adalékanyagként például (az ammónia más származékai is felhasználhatók, melyek egy halogénatomot aminocsoporttal helyettesítenek, mint például az urotropin, alkáli-amidok, karbonsavamidok, a karbonsav-amidok vagy dikarbonsav-ami-10 dok alkálifém-vegyületei. Dikarbonsav-amidként például a ftálimid, a benzolgyűrűn inert szubsztituenssel helyettesített ftálimidek, vagy a szukcinimid alkalmazható. A karbonsavamidoknál savcsoportként általában a fent megadott védőcsoportok, beleértve a 15 peptidkémiában szokásos védőcsoportokat is, jöhetnek tekintetbe. Ilyen védőcsoportokat ír le például többek között Jesse P. Greenstein és Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids" című művében, N. Y. 1961, John Wiley & Sons, Inc. 2 kötet, például a 883. 20 oldal. Amennyiben urotropint alkalmazunk, az eljárást például a következő módon folytathatjuk le: kloroformban forralás (1/2-8 óra hosszat) és a kivált urotropinvegyület elbontása vizes, vagy vizes-alkoholos szerves savakkal (sósav, kénsav) 20 és 150 °C 25 hőmérséklethatárok közötti hőmérsékleten. Savamidok felhasználásával ajánlatos kondenzálószerek, mint nátrium, alkáli-hidrid, alkáli-amid (különösen a nátrium amidja), Grignard-vegyületek, lítium-alkil(-butil), vagy különösen olyan esetekben, 30 mint tozilamidnál, gyengébb bázisok, mint káliumkarbonát, porított nátrium-hidroxid, vagy káliumhidroxid alkalmazása. Oldószerként legalkalmasabb mindenekelőtt a dimetil-szulfoxid és a dimetil-formamid, ezek mellett még a dioxán, tetrahidrofurán, 35 valamint az alkoholok és az éterek. Savamidok alkalmazásánál általában a IV általános képletű közbenső vegyületből az olyan IV általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyeknél X jelentése a megfelelő savcsoporttal védett aminocsoport. A cikli-40 zálás ezután egyidőben, vagy a védőcsoport lehasítása után történik. A védőcsoport savas lehasításánál általában lehetséges a IV általános képletű vegyületet, mely képletben X jelentése aminocsoport, só vagy bázis formájában elkülöníteni. 45 Előfordulhat az, hogy az a) eljárás szerinti ciklizálásnál nem a 7 tagú gyűrűs vegyület, hanem részben, vagy kizárólag az V általános képletű 6 tagú gyűrűs vegyület keletkezik, ahol Rí, R2 jelentése a fenti. Ebben az esetben egy ezt követő, alkalikus közegben 50 történő kezelésre van szükség. Ezt a kezelést általában poláris szerben, mint rövidszénláncú alkoholban, (metanol, etanol, tercier butil-alkohol), kloroformban, dioxánban és hasonló oldószerben, 0—150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Alkalikus közeg-55 ként például a következők jöhetnek számításba: vizes • vagy alkoholos, különösen metanolos vagy etanolos nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, adott esetben ezek keverékei a fent megadott oldószerekkel; ugyanezek a reagensek szilárd, porított formában, valamint °0 a kálium-karbonát, továbbá tercier aminők vizes oldatai, mindenekelőtt olyanok, melyek nem kvaternerek, mint a diizopropü-metil-amin. Számba jöhetnek továbbá alkalikus ioncserélők oszlop formában vagy szuszpenzióban. °5 Ennél a gyűrűbővítésnél olyan vegyületek kelet-3
