168021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido [3,2-e]-1,4 diazepin-2-on- származékok előállítására
7 168021 8 kéznek, melyeknél az -N(R5 )C(=0)- gyűrűtag az I általános képletben a következő szerkezetet mutatja: -N=C(OH)-, -N=C(NHR5 )-, -N=C(OR 5 )-, -N=C(NHR5 -NHR S )- vagy -N=C(NR 5 R 5 )- 5 Az V általános képletű vegyületek gyűrűbővítésénél néha a kívánt diazepin helyett még az a vegyület is keletkezhet, mely az V általános képletű vegyületből gyűrűbővítés nélkül, a halogén- 10 atom szubsztituálásával a mindenkori reakció-partneren keresztül képződik. A kívánt vegyületet ezután ettől és adott esetben más mellékterméktől frakcionált kristályosítással, vagy kromatografálással, önmagában ismert módon elválaszthatjuk. 15 A b) eljárást például inert oldó- vagy szuszpendálószerben, mint amilyen a tetrahidrofurán, dioxán, etanol, n-propanol, dimetil-szulfoxid vagy dimetilformamid, vagy a bázikus reakciópartner feleslegének jelenlétében, 50 és 200 °C, előnyösen 80 és 130 20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióhoz emellett savakceptorok, mint kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát vagy nem kvaternizáló tercier aminők, mint diizopropil-metilamin, is hozzáadhatok. Az NHRa -acil típusú komponensek reakcióját alkálivegyületek, mint nátrium-hidrid, nátrium-amid, butil-lítium stb. jelenlétében folytatjuk le; oldószerként ebben az esetben csak olyanok jöhetnek tekintetbe, melyek egyetlen funkcionális csoportot sem tartalmaznak, mint amilyen a dioxán, 30 dimetil-formamid vagy benzol. Ennél a műveletnél a hőmérséklet általában valamivel a fent megadott hőmérséklet alatt van, például 200 és 100 °C között. A c) és d) eljárásváltozat szerint az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R! jelentése 35 az -NRaR b szubsztituens, ahol R a és R b közül legalább egynek jelentése hidrogénatom és/vagy olyan I általános képletű vegyületek, melyekben Rs jelentése hidrogénatom, az Ra , R b illetve R 5 csoportokkal alkilezhetők, illetve kvaternerizálhatók. Például azok 40 az I általános képletű vegyületek- ahol R5 jelentése hidrogénatom és/vagy az Rí jelentése aminocsoport, vagy az -NRa H csoport -önmagában ismert módon a nitrogénen alkilezhetők. 45 Alkilezőszerként például a Z R', ArS02 OR' és S02 (OR')2 általános képletű észterek jönnek tekintetbe, melyekben Z jelentése halogénatom, különösen klór-, brómvagyjódatomés 50 Ar jelentése aromás csoport, például adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, és R' jelentése a fenti. A c) és d) eljárásváltozat - vagyis az alkilezés és a 55 hidrogénatomtól eltérő jelentésű R5 helyettesítő bevitele — egyidejűleg is végezhető. Az említettekre példaképpen a p-toluolszulfonsavalkil-észter, rövidszénláncú dialkil-szulfátok és hasonlók nevezhetők meg. Az alkilezési reakciót adott ^0 esetben a szokásos savmegkötőszerek, mint alkáli-karbonátok, piridin vagy más szokásos tercier aminők jelenlétében, 0 és 150 °C hőmérséklet között, inert oldószerekben, mint alkoholokban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, aromás szén- ^5 hidrogénekben, mint benzolban, toluolban vagy acetonban, valamint ezen oldószerek keverékeiben folytatjuk le. Alkil-halogenidekkel, például jodidokkal, nátriumhidrid jelenlétében történő alkilezésre toluol és kevés dimetil-formamid (0,1-tői 5%, például 0,5%) keveréke mutatkozott előnyösnek. Az alkilezést úgy is végezhetjük, hogy előbb az átalakítandó I általános képletű vegyületből 3-helyzetű alkilszármazékot állítunk elő, a vegyületet inert oldószerben, mint dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban alkálifémmel, alkáli-hidridekkel vagy alkáli-amidokkal (különösen nátriummal vagy nátrium vegyületekkel) 0—150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd hozzáadjuk az alkilező szert. Az említett alkilezőszerek helyett más, kémiában szokásos, kémiailag azonos szerek is felhasználhatók [lásd például: L. F. és Mary Fieser „Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1. 1303-4 és 2, 471 (1967), című művét]. A találmány szerinti vegyületek átalakíthatók a megfelelő N-oxiddá, inert oldószerben, így híg ecetsavban, etilacetátban, acetonban, hidrogénperoxiddal, perecetsavval vagy hasonló szokásos szerves persawal, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületek redukciójával olyan 1 általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyeknél az oxigénatom helyén két hidrogénatom van. Ezt a redukciót például oldó- vagy szuszpendálószerben, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Oldó-, illetve szuszpendálószerként például a következők említhetők meg: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklikus éterek, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetil-formamid, tetrametil-karbamid stb., valamint ezen szerek egymással alkotott elegyei. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Erre a célra katalizátorként a szokásos finomeloszlású fémkatalizátorok, mint például nikkel, (Raney-nikkel) vagy kobalt (Raneykobalt) jöhetnek tekintetbe. A katalizátorokat hordozóanyagokkal, vagy ezek nélkül használhatjuk és a redukciót normál nyomáson vagy magasabb nyomáson folytathatjuk le. A redukciót fém-hidriddel, illetve komplex fémhidriddel, mint lítium-hidriddel, lítium-alumíniumhidriddel, alkil-bór-hidriddel, nátrium-trietoxi-alumínium-hidriddel, nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)alumináttal is végezhetjük. Az I általános képletű bázikus vegyületek, ismert módon, sóikká átalakíthatók. Ezen sók anionjaként az ismert és gyógyászatilag alkalmazható savcsoportok jönnek tekintetbe. Ilyen savakra példák a következők: kénsav, foszforsav, halogén-hidrogén-savak, etilén-diamin-tetraecetsav, szulfaminsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, kámforszulfonsav, metánszulfonsav, guajazulenszulfonsav, maleinsav, fumársav, borostánykősav, borkősav, tejsav, aszkorbinsav, glikolsav, szalicilsav, ecetsav, propionsav, glükonsav, benzoesav, citromsav, acetamino-ecetsav, oxi-etánszulfonsav. Amennyiben az I általános képletű vegyületek savas csoportokat tartalmaznak, a szokásos módon alkáli-, ammónium- vagy szubsztituált ammóniumsókká átalakíthatók. Szubsztituált ammóniumsókként 4
