168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
11 168017 12 képező éterezett R2 A hidroxilcsoportot jelent, ésR 3 a fentiekben megadott jelentésű, miközben az RiA acilcsoportban adott esetben jelenlevő funkciós csoportok, mint amino-, karboxil-, hidroxil- és/vagy szulfocsoport, szokásosan szabad állapotban vannak, vagy sóképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sói parenterális és/vagy orális alkalmazás mellett mikroorganizmusok ellen, mint Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes és Diplococcus pneumoniae (például egereknél 0,001-0,02 g/kg körüli s.c. vagy p.o. dózisokban) és Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli. Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri és Proteus mirabilis (például egereknél 0,001-0,15 g/kg körüli s.c. vagy p.o. dózisokban), különösen Penicillin-rezisztens baktériumok ellen is, csekély toxicitás mellett hatásos. Ezért ezen új vegyületek például hatásos antibiotikum-készítmények formájában a fenti mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére használhatók. IA általános képletű vegyületek — ahol Rt A 7-béta-amino-3-cefem-4-karbonsav-vegyületek farmakológiailag aktív N-acilszármazékában előforduló acilcsoporttól különböző aminocsoport-védő csoportot és R[b hidrogénatomot jelent, vagy R] A és R^ együtt előnyösen 2-helyzetben például aromás vagy heterociklikus csoporttal és előnyösen a 4-helyzetben például két kisszénatomszámú alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal helyettesített l-oxo-3-aza-l,4-butiléncsoporttól eltérő kétértékű aminocsoport-védő csoportokat jelentenek és R2 hidroxilcsoport, vagy R! A és R!b a fentiekben megadott jelentésű, R 2 a —C(=0)- csoporttal együtt előnyösen könnyen lehasítható, védett karboxilcsoportot képező R2 A csoportot jelent, ahol az így megvédett karboxilcsoport különbözik egy fiziológiásán lehasítható karboxilcsoporttól, és R3 a fentiekben megadott jelentésű -értékes közbenső termékek, amelyek egyszerű módon, az alábbiakban közlendők szerint, farmakológiailag hatásos vegyületekké alakíthatók át. A találmány tárgya különösen IA általános képletű 3-cefem-vegyületek - mely IA általános képletben R!A 6-béta-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7-bétaamino-3-cefem-4-karbonsav-vegyület fermentatív (azaz természetes előfordulású), vagy bio-, félszintetikus vagy teljesen szintetikus úton előállítható, farmakológiailag nagyon hatásos N-acilszármazékának acilcsoportját, mint a fent említett A általános képletű acilcsoportok, egyikét, ahol R1 , R 11 , R ni és n elsősorban előnyben részesített csoportokat jelentenek, R^ hidrogénatomot jelent, vagy ahol RiA és R,b együtt előnyösen a 2-helyzetben például aromás vagy heterociklikus csoporttal, mint fenilcsoporttal és előnyösen a 4-helyzetben például két kissszénatomszámú alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal helyettesített l-oxo-3-aza-l,4-butilén-csoportot jelentenek, R2 hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-oxi-, mint kisszénatomszámú alkoxi-fenil-oxi-, például 4-metoxi-fenil-oxi-csoporttal, kisszénatomszámú alkanoil-oxi-, például acetil-oxi- vagy pivaloil-oxi-csoporttal, al fa-amin o-(kisszénatomszámú)-alkanoil-oxi-, például glicil-oxi-, L-valil-oxi- vagy L-leucil-oxicsoporttal, aril-karbonil-, például benzoilcsoporttal, vagy adott esetben szubsztituált aril-, mint fenilcsoporttal, kisszénatomszámú alkoxi-fenil-, például 4-metoxi-fenil-csoporttal, nitro-fenil-, például 4-nitro-fenil-csoporttal, vagy bifenilil-, például 4-bifenilü-csoporttal, 5 vagy a béta-helyzetben halogén-, például klór-, brómvagy jódatommal, mono- vagy poliszubsztituált kisszénatomszámú alkoxi-, mint kisszénatomszámú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropiloxi-, n-butil-oxi-, terc-butil-oxi- vagy terc-pentil-oxi-10 csoport, adott esetben kisszénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált bisz-fenil-oxi-metoxi-, például bisz-4-metoxi-fenil-oxi-metoxi-csoport, kisszénatomszámú alkanoil-oxi-metoxi-, például glicil-oxi-metoxivagy pivaloil-oxi-metoxi-, alfa-amino-(kisszénatom-15 számú)-alkanoil-oxi-metoxi-,például glicil-oxi-metoxi-, fenacil-oxo-csoport adott esetben szubsztituált fenil(kisszénatomszámú)-alkoxi-, különösen 1-fenil-(kisszénatomszámú)-alkoxi-, mint fenil-metoxi-csoport — ahol az ilyen csoportok adott esetben 1—3, például 20 kisszénatomszámú alkoxi-, mint metoxicsoporttal, nitro- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportokat tartalmazhatnak, például benzil-oxi-, 4-metoxibenzil-oxi-, 2-bifenilil-2-propil-oxi-, 4-nitro-benziloxi-, difenil-metoxi-, 4,4'-dimetoxi-difenil-metoxi-25 vagy tritil-oxi-, vagy 2-halogén-(kisszénatomszámú)alkoxi-, például 2,2,2-triklór-etoxi-, 2-klór-etoxi-, 2-bróm-etoxi-, vagy 2-jód-etoxi-csoportot —, továbbá 2-ftalidil-oxi-csoport, valamint aciloxi-, mint kisszénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-, például metoxi-kar-30 bonil-oxi- vagy etoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy kisszénatomszámú alkanoil-oxi-, például acetil-oxi- vagy pivaloil-oxi-csoport, kisszénatomszámú trialkil-szililoxi-, például trimetil-szilil-oxi-csoport, vagy adott esetben például kisszénatomszámú alkil-, mint metil-35 csoporttal, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített amino- vagy hidrazino-, például amino-, kisszénatomszámú alkil-amino- vagy kisszénatomszámú dialkilamino-, mint metil-amino- vagy dimetil-amino-, hidrazino-, 2-kisszénatomszámú alkil- vagy 2,2-(kisszén-40 atomszámú)-dialkil-hidrazino- például 2-metil-hidrazino- vagy 2,2-dimetil-hidrazino- vagy hidroxi-aminocsoport, és R3 kisszénatomszámú alkil-, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport, kisszénatomszámú alkenil-, például allilcsoport, adott 45 esetben szubsztituált fenil-(kisszénatomszámú)-alkil-, különösen 1 -fenil-(kisszénatomszámú)-alkil-csoport adott esetben például kisszénatomszámú alkoxi-, mint metoxicsoporttal helyettesített 1-2 fenilcsoporttal, például benzil- vagy difenil-metil-csoporttal, vagy 50 kisszénatomszámú alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoport, vagy kisszénatomszámú alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-csoport, valamint adott esetben például kisszénatomszámú alkil-, mint metilcsoporttal, kisszénatomszámú alkoxi-, például met-55 oxicsoporttal, vagy halogén-, például fluor- vagy klóratómmal helyettesített benzoilcsoport -, vagy sóképző csoportokat tartalmazó ilyen vegyületek sóinak előállítása. IA általános képletű 3-cefem-vegyületben vagy 60 sóképző csoportokkal rendelkező vegyület sójában RiA csoport 6-bőta amino-penam-3-karbonsav- vagy 7 -béta-amino-3-cefem-4-karbonsav-vegyület fermentatív (azaz természetes előfordulású) vagy bioszintetikus úton előállítható N-acilszármazékának különö-65 sen A általános képletű acilcsoportját jelenti, ahol R1, 6
