168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására

63 10ÖU1/ 64 1:1); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xvall

= m/J (£ = 7450), 264 rrm (E = 7050) és 268 m/u (£ = 6700); infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 5,65, 5,78,6,03 és 6,64 ju-nál. 5 13 ml metilén-kloridban oldott 0,263 g 7-béta-(5-benzoil-amino-5 -difenil-metoxi-karbonil-valeril-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert lehűtünk -10°-ra és hozzáadunk 0,132 ml piridint és 3,52 ml 8%-os metilén-kloridos foszfor- 10 pentaklorid-oldatot. 1 óráig keverjük -10°-on, majd lehűtjük -30°-ra, gyorsan hozzáadunk 2,2 ml, -30°-ra lehűtött metanolt és -10, valamint -5°-on 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 6,5 ml 0,5 M-os vizes kálium-dihidrogén-fosz- 15 fát-oldatot, 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk: az egyesített metilén-klorid-fázisokat tömény vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 20 bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz enyhe zavarosság fellépéséig dietil-étert adunk. Amorf csapadék alakjában 7-béta-amino-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk; rétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,17 (rendszer: 25 ecetsav-etil-észter; előhívás jódgőzzel); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax

= 258 m/u(£ = 5700); infravörös abszorpciós spektrum (dioxánban): jellemző sávok 2,87, 5,62, 5,85 és 6,26 30 K-nál D) 1,65 g 7-béta-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 2 ml anizol szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml előre lehűtött trifluor-ecetsavat és 15 percig jeges fürdőben keverjük. Felhígítjuk 35 100 ml hideg toluollal és a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A sötétbarna csapadékot nagyvákuumban megszárítjuk és elkeverjük dietil-éterrel; a csapadékot leszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A 7-béta-amino-3-metoxi-3-ce- 40 fem-4-karbonsav és a trifluor-ecetsav kapott sóját feloldjuk 10 ml vízben; a vizes oldatot 2 x 10 ml ecetsav-etil-észterrel mossuk és 10%-os metanolos trietil-amin oldat hozzáadása által a pH-t 4,5-re állítjuk be. Felhígítjuk 10 ml acetonnal; az elegyet 45 0 -on 1 óráig keverjük. A csapadékot leszűrjük, aceton/dietil-éter 1:1 elegyével mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. 7-béta-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk belső só formájában. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,16 (rendszer: 50 n-butanol/ecetsav/víz 67:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 N sósavban): Xmax = 261 mju

(£ = 5400). A fenti eljárással előállítható 7-béta-amino-3-met- 55 oxi-3-cefem-4-karbonsavban trimetil-klór-szilánnal kezelve a karboxilcsoportot, és feles mennyiségű szililezőszert használva az aminocsoportot is trimetil-szililcsoporttal védett karboxil- és adott esetben azonos módon védett aminocsoporttá alakíthatjuk át, és a 60 trimetil-szilil-csoportot tartalmazó 7-béta-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavban az aminocsoportot fenil-acetilkloridos kezelés által acilezhetjük; a szokásos feldolgozással vizes közegben 3-metoxi-7-béta-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az IA általános képletű 0-helyettesített 7/3-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav-vegyületek, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, mely képletben R,A

jelentése (A) általános képletű acilcsoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, R1

jelentése hidrogénatom, vagy egy, adott esetben 1-helyzetben adott esetben védett aminocsoporttal szubsztituált 5-7 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, adott esetben hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, acilalkocsi-csoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, naftilvagy tetrahidronaftil-csoport, adott esetben rövidszénláncú alkil-, fenilcsoporttal és/vagy halogénfenilcsoporttal szubsztituált 4-izoxazolil-csoport, vagy egy, adott esetben halogénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal N-szubsztituált aminocsoport;vagy ha n értéke 1, R1

jelentése egy, adott esetben halogénatommal, adott esetben hidroxil-, aciloxicsoportot és/vagy halogénatomot tartalmazó feniloxicsoporttal, vagy adott esetben védett amino- és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy rövidszénláncú alkenilcsoport, egy, adott esetben acilezett hidroxilcsoportot, halogénatomot, adott esetben védett amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, adott esetben acilezett hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált feniloxicsoportot tartalmazó fenilcsoport, egy, adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben védett amino- vagy aminometilcsoporttal szubsztituált piridil-, piridinium-, tienil-, furil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, egy rövidszénláncú alkoxicsoport, egy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált feniloxicsoport, ahol a szubsztituens hidroxilcsoport adott esetben védőcsoportot tartalmaz, egy rövidszénláncú alkil-tio- vagy rövidszénláncú alkenil-tio-csoport, egy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált feniltio-, piridiltio-, 2-imidazoliltio-, 1,2,4-triazol-3-iltio-, l,3,4-triazol-2-iltio-, 1,2,4-tiadiazol-3-iltio-, l,3,4-tiadiazol-2-iltio- vagy 5-tetrazoliltiocsoport, halogénatom, karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, ciano-, vagy adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoporttal N-szubsztituált karbamoilcsoport, egy rövidszénláncú alkanoilvagy benzoilcsoport vagy azidocsoport és R11 és R

111 hidrogénatomot jelent; vagy ha n értéke 1 és R1

jelentése rövidszénláncú alkil-, vagy egy, adott esetben hidroxilcsoporttal - mely adott esetben acilezve lehet - és/vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, furil-, tienil- vagy izotiazolilcsoport, vagy egy 1,4-ciklohexadienil-csoport, R H

jelentése adott esetben védett vagy szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, adott esetben só alakjában jelenlevő vagy észterezett karboxilcsoport, cianocsoport, szulfocsoport, adott esetben funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, 0-(rövidszérüáncú)-alkilvagy 0,0 '-di-(rövidszénláncú)-alkil-foszfonocsoport vagy halogénatom és R hidrogénatomot jelent; vagy ha 32