168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
51 168017 52 j uk. 3 -Metoxi-7-béta-D-alfa-fenil-glicil-amino(-3-cefem-4-karbonsavat kapunk mikrokristályos belső só formában hidrát alakjában). Olvadáspont 174-176° (bomlás mellett); [a]20 = + 149 c (c = 1,03 01, n sósavban); rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,36 (rendszer: n-butanol(piridin-ecetsav)víz 40:24:6:30; előhívás jóddal); ultraibolya abszorpciós spektrum (0.1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban: Xmax = 267 írui (£ = 6200); infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok többek között 5.72, 5,94, 6,23 és 6,60 M-nál. 3-n-Butil-oxi-7-béta-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. Metilénklorid és dietiléter elegyből átkristályosítva az olvadáspont 169-170°; [a] » = +55° ± 1° (c = 0,38, kloroformban): ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 264 mß ( = 7300); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,98, 5,62,5,81, 5,92, 6,25 és 6,24 ;u-nál. 3-n- Butil-oxi-7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonilamino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenü-metil-észter, dioxánból liofilezve, [a]TM = +11° ± 1° (c = 0,98 kloroformban); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 264 mß (e = 6100); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88, 5,63, 5,84 (váll), 5,88, 6,26 és 6,71 /u-nál. E vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át 3-n-butil-oxi-7-béta(D-alfa-fenil-glicil-amino)-3-cefem4-karbonsawá: 0,5 g 3-n-butil-oxi-7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 1 ml anizol és 15 ml trifluorecetsav keverékét 15 percig 0°-on állni hagyjuk, majd felhígítjuk 200 ml hideg toluollal és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot elkeverjük dietil-éterrel és a por alakú, színtelen csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. így 3-n-butil-oxi-7-béta-(D-alfa-fenü-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsav trifluor-acetát-sóját állítjuk elő, melyet feloldunk 5 ml vízben. Az oldatot kétszer mossuk 10-10 ml ecetsav-etil-észterrel és a vizes fázis pH-ját metanolos trietil-amin-oldat segítségével 5,0-re állítjuk be. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot felvesszük kevés acetonnal és zavarosság fellépéséig dietil-éterrel h íg ítjuk. 3-n-Butil-oxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicil-amino>3-cefem-4-karbonsavat kapunk kristályos belső só formájában; a csapadékot leszűrjük. Olvadáspont 141-142°; Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,21 (rendszer: ecetsav-etilészter(piridin/ecetsav)víz 62:21:6:11); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 N vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban): Xmax = 267mM(e = 7300). 3-Etoxi- 7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, amorf vegyület. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf 0,28 (rendszer: toluol/ecetsav-etil-észter 3:1); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258 mß (£ = 7000) és Xmax = 264 m/i (£ = 6900); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,64, 5,90 és 6,73 (i-nál. E vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át 3-etoxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsawá: 2,70 g 3-etoxi-7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észter, 6,7 ml anizol és 6,7 ml hangyasav keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, felhígítjuk 200 ml toluollal, majd csökkentett 5 nyomás alatt bepároljuk, a maradékot nagyvákuumban megszárítjuk, dietil-éterrel digeráljuk és leszűrjük. A 3-etoxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicil-amino)-3-cefem4-karbonsav barnás por alakú formiátját feloldjuk 8 ml vízben, a vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal megsava-10 nyitjuk, 10 ml ecetsav-etil-észterrel mossuk, 10%-os metanolos trietil-amin-oldattal pH 5-re állítjuk be és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot felvesszük kevés metanollal és az amorf, világos sárga 3-cefem-4-karbonsavat belső só formájában metilén-15 klorid és dietil-éter hozzáadása által kicsapjuk; rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,17 (rendszer: ecetsavetil-észter(piridin/ecetsav)víz 62:21:6:11); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 M vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban): X = 263 mjn (£ = 5500). 20 3-Benzoil-oxi-7-béta-(D-alfa-tercier-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észter, amorf vegyület. Rétegkromatogram (Szilikagél; előhívás jóddal): Rf~0,34 (rendszer: toluol/ecetsav-etil-észter 3:1); [a] p = +7° ± 1° 25 (c = 0,97 kloroformban); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban: Xmax = 258 mju (£ = 6800), és 264 nui (£ = 6800), és Xváu = 280 mfi (E = 6300); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,63, 5,88, 30 6,26 és 6,72 p-nü. E vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át 3-benzil-oxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsawá: 4,6 g 3-benzil-oxi-7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbon-35 sav-difenil-metil-észter, 10 ml anizol és 100 ml trifluor-ecetsav keverékét 15 percig 0°-on keverjük, majd felhígítjuk 250 ml előre lehűtött toluollal, csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. A terméket dietil-éterrel elke-40 verve a 3-benzil-oxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicil-amino) 3-cefem-4-karbonsav por alakú trifluor-acetátját kapjuk. Leszűrjük és feloldjuk víz/metanol 9:1 elegyben, a pH-t 2 n vizes sósavoldattal 1,7-re állítjuk be; kétszer mossuk 30-30 ml ecetsav-etil-észterrel (a szer-45 ves mosóoldatokat elöntjük) és a vizes fázis pH-ját 10%-os metanolos trietil-amin-oldat segítségével 5-re állítjuk be. Csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot elkeverjük aceton/dietil-éter eleggyel, a por alakú terméket leszűrjük és átmossuk acetonnal 50 és dietil-éterrel. 3-Benzil-oxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicilamino)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk ikerionos formában. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,17 (rendszer: ecetsav-etil-észter (piridin-ecetsav)víz 62:21:6:11), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n 55 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban): Xmax = 266 m/i ( = 6500). 7-béta- (5-benzoil-amino-5-difenil-metoxi-karbonilvaleril-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenilmetil-észter, amorf termék. Rétegkromatogram (szili-60 kagél): Rf = 0,45 (rendszer: toluol/ecetsav-etil-észter 1:1); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%os vizes etanolban): Xváu = 258 mju (£ = 7450), 264 mju(£ = 7050) és 268 mM (£ = 6700); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 65 5,65, 5,78,6,03 és 6,64 /u-nál. 26
