168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
53 168017 54 7 -béta- (D-alfa-terc-butil-oxi-karbonü-amino-alfaf e n i 1 -a c e t i l-amino)-3 -metoxi-3-cefem4-karbonsav4-nitro-benzil-észter és 7 -béta- (D-alfa-terc-butiloxi-karbonil-amino-alfafenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav- 5 2,2,2-triklór-etil- észter, és 7 -béta- (D-alfa-terc-butiloxi-karbonil-amino-alfaf e n i 1 - a c e t il-amino)-3 -metoxi-karbonil-oxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észter, benzolból liofilezve. Rétegkromatogram (szilikagél; azonosítás: jóddal): Rf 10 - 0,31 (rendszer: toluol/ecetsav-etil-észtet 3:1); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): \ = 252 nvi (£ = 5100) és 257 m/i (£ = 5100); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,58, 5,64 (váll), 581 15 (váll), 5,88 és 6,68 ju. 42. példa 0,2 g 3-metoxi-7-béta-fenil-acetil-amino-3-cefem4-karbonsav 10 ml metanollal készült oldatához 0°-on, 20 maradandó sárszineződésig dietil-éteres diazo-metánoldatot adunk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A 3 -me t o xi-7-béta-fenil-acetil-amino-3-cefem4-karbonsav-metilésztert toluol/ecetsav-etil-észter 3:1 eleggyel 25 eluáljuk, és metilénklorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont 171-174°; [a] TM = +102° ± 1° (c = 0,95 kloroformban); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 265 m/i (£ = 6250); infravörös abszorpciós spektrum (meti- 30 lén-kloridban): jellemző sávok 2,94, 5,62, 5,76, 5,93, 6,24 és 6,65 ju-nál. 43. példa 0,100 g 7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-ami- 35 no-alfa-fenil-acetü-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav 0,5 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,09 ml anizolt és 0,100 ml trifluor-ecetsavat és 0°-on 10 percig keverjük, majd felhígítjuk 20 ml dietil-éter/pentán 1:1 eleggyel. A finom csapadé- 40 kot leszűrjük, dietil-éter/pentán eleggyel mossuk és csökkentett nyomás alatt megszárítjuk. 7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3- cefem-4-karbonsavat kapunk színtelen por alakjában. Rétegkromatogram (szilikagél ;azo- 45 nosítás jóddal): Rf~0,64 (rendszer: n-butanol) ecetsav/víz 78:10/23); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 264 m/i ( £ = 4100); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 és 6,72 50 ju-nál. Ha a 7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-aminoalfa-fenil-acetü-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav 4-nitro-benzil-észtert hidrogénnel kezeljük szénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy a 55 7-béta-(D- alfa - terc-butil-oxi - karbonil-amino-alfa-fenil acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észtert cinkkel kezeljük 90%-os vizes ecetsav jelenlétében, úgy 7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonilamino-alfa-fenil-acetil-amino) 3-meotoxi-3-cefem4- 60 karbonsavat kapunk, mely azonos a fenti termékkel. 44. példa 0,092 g 7-béta-amino-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav 2 ml acetonnal, 0,8 ml vízzel és 1,2 ml 0,5 M vizes 65 dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal készült oldatának pH-ját dikálium-hidrogén-foszfát további hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az elegyet lehűtjük 0°-ra és 0 - ka r b o x il-D-mandulasav (0-karboxil-fenil-hidroxiecetsav) belső anhidridjéböl 0,142 got adunk hozzá, a pH-érték ellenőrzése mellett. 0°on 30 percig hagyjuk reagálni, majd az acetont csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, a vizes oldatra ecetsav-etil-észtert rétegezünk rá és pH-ját 5 M vizes foszforsawal 2,5-re állítjuk be. A vizes fázist leválasztjuk és ecetsav-etilészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer mossuk telített vizes nátrium-kloridoldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk; a fölös mandulasavat 10-15% ecetsavmetil-észtert tartalmazó metilén-kloriddal kimossuk és a 7-béta-(D-alfa-hidroxi-alfa-fenil-acetil- amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsavat 20-30% ecetsav-metilésztert tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A rétegkromatográfiásan egységes vegyületet dioxánból liofllezzük. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,35 (rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 40:24:6:30); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%os vizes etanolban): Xmax~ 265 m/i; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,66 /z-nál. 45. példa 0,184 g 7-béta-amino-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav 4 ml acetonnal, 1,6 ml vízzel és 2,4 ml 0,5 M vizes dikálium-hidrogén-foszfáttal készült elegyének pH-ját dikálium-hidrogén-foszfát további hozzáadásával 7,5-re állítjuk be, lehűtjük 0°-ra és 1-N-karboxil-amino-ciklohexán-karbonsav belső anhidridjéböl 0,135 got adunk hozzá, a pH ellenőrzése mellett. 30 percig 0 -on reagálni hagyjuk, az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az elegyet felülrétegezzük ecetsavetil-észterrel és a vizes fázis pH-ját 5 M vizes foszforsav segítségével 2-re állítjuk be. A szerves fázist leválasztjuk; a vizes fázist átmossuk ecetsav-etil-észterrel, majd 20%os metanolos trietil-amin oldattal pH 4,5-re állítjuk be és felhígítjuk aceton/dietil-éter 1:1 eleggyel. A csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 7 -béta-(l -amino-ciklohexil-karbonil-amino)-3-metoxi-3-cefem-3-karbonsav belső sóját állítjuk elő amorf formában. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,2-0,25 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 67:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 N sósavban): XJJJ ~ 264 m/u; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,56 ju-nál. 46. példa 0,180 g 7-béta-bróm-acetil-amino-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav (12. példa), 0,066 g 4-merkapto-piridin és 0,057 g diizopropil-etil-amin elegyét 5 ml dimetil-formamidban 4 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Bepároljuk, a maradékot elkeverjük aceton/dietil-éter 1:1 elegyével, leszűrjük és alaposan kimossuk. Az amorf morfában előállított 3-metoxi-7-béta-(4-piridil-tio-acetil-amino)-3- cefem4-karbonsav rétegkromatogramban (szilikagél; rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 42:24:4:30)0,25-0,30 Rf-érté-» ket mutat; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban) jellemző sáv 5,65 /u-nál. 27
