168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
49 168017 50 matogram (szilikagél): Rf~0,4-0,5 (rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 38:24:8:30); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%os vizes etanolban): Xmax ~267 nyu; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 4,66 és 5,65 /j-nál. 35. példa Ha a 10. példa eljárásában C változatot alkalmazva, a c i 1 e z ő szerként alfa-0,0-dimetil-foszfono-alfa-fenilecetsavkloridot használunk, 7-béta-(alfa-0,0-dimetilf o szf o no-alfa-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~266 m/Lí (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 60:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os etanolban): Xmax ~ 266 mu; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,66 fx-nál. 36. példa Ha a 10. példa eljárásában C változatot alkalmazva, acilezőszerként 5-metil-3-fenil-3-izoxazol-karbonsavkloridot használunk, 3-metoxi-7-béta-(5-metil-3-fenil-4-izoxalolil-karbonil-amino)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,3-0,4 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 67:10:23); infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,65 M-nál. 37. példa Ha a 10. példa eljárásában C változatot alkalmazva, acilezőszerként 4-amino-metü-fenil-ecetsavklorid-hidrokloridot használunk, akkor a reakcióelegy bepárlása, a maradéknak aceton/dietiléter 1:1 keverékével való elkeverése, szűrése és alapos mosása után amorf 7-béta-(4-amino-metil-acetü-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,25-0,3 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 67:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n sósavban): Xmax ~ 265 mp; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,68 n-nál. 38. példa Ha a 10. példa eljárásában C változatot alkalmazva, acilezőszerként 2,6-dimetoxi-benzoesavkloridot használunk, 7-béta-(2,6-dimetoxi-benzoil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,50 (rendszer: n-butanol(piridin/ecetsav)víz 40:24:6:30); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 265 mfx; infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sáv 5,64 ju-nál. 39. példa Ha a 10. példa eljárásában A változatot alkalmazva, acilezőszerként D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-(3-tienil)-ecetsavat használunk, 7-béta-[D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino-alfa-(3-tienil)-acetilamino] -3-metoxi-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,3—0,4 (rendszer: dietil-éter); ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 238 és 276 mju,; trifluor-ecetsavas és anizolos kezelés útján 7-béta-[D-alfa-amino-alfa(3-tienil)-acetil-amino] -3-metoxi-cefem-4-karbonsav trifluor-ecetsavas addíciós sóját kapjuk; ennek az oldatnak a pH-ját körülbelül 5-re beállítva, a sót szabad 7-béta-[D-alfa-aminoal f a -(3 -1 i e n il)-acetil-amino] -3-metoxi-3-cefem-4-karbonsawá alakítjuk át. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,2— 0,3 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 67:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 N 5 sósavban): Xmax = 235 és 270 mß. 40. példa Ha a 10. példa eljárásában A változatot alkalmazva, acilezőszerként D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-ami-10 no-alfa-(2-furil)-ecetsavat használunk, 7-béta-[D-alfaterc-butil-oxi-karbonil-aminoalfa-(2-furil)-acetil-amino] -3- metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Rétegkromatográfia (szilikagél): Rf~0,35 (rendszer: dietil-éter); ultraibolya abszorp-15 ciós spektrum (93%-os vizes etanolban): Xmax ~265 mju; trifluor-ecetsavas és anizolos kezelés útján 7-béta[D-alfa-amino-alfa-(2-furil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav trifluor-ecetsavas addíciós sóját kapjuk; ennek az oldatnak a pH-ját körülbelül 5-re 20 beállítva, a sót szabad 7-béta-[D-alfa-amino-alfa-(2-furil)-acetil-amino] -3-metoxi-3-cefem-4-karbonsawá alakítjuk át. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,25 (rendszer: n-butanol(ecetsav)víz 67:10:23); ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 N sósavban): Xmax ~ 25 265 rnM-41. példa Alkalmas kiindulási anyagok megválasztásával és adott esetben pótlólagos lépések végrehajtásával ha-30 sonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 2-acetil-oxi-7-béta-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. Aceton-dietil-éter keverékből átkristályosítva az olvadáspont 158—160°; 35 ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): X max = 258 m/a ( = 6580) és 264 mju (£ = 6550), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,95, 5,59, 5,69 (váll), 5,78, 5,91, 6,06 (váll) és 6,67 //-nál. 40 3-Metoxi-7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbonil-amino - alfa - fenil - acetil -amino) -3-cefem-4-karbonsa v-difenil-metil-észter, amorf vegyület formájában. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf = 0,22 (rendszer: toluol(ecetsav-etil-észter 3:1); infravörös abszorpciós spekt-45 rum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,62, 5,85, 6,23 és 6,70 /u-nál; e vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át 7-béta-(D-alfa-amino-alfa-fenilacetil-amino)-3-rnetoxi-3-cefem-4-karbonsawá: 8,8 g 3-metoxi-7-béta-(D-alfa-terc-butil-oxi-karbo-50 nil-amino-alfa-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-diefenil-metil-észter, 8,6 ml anizol és 145 ml trifluor-ecetsav keverékét 15 percig keverjük 0°-on, majd hozzáadunk 400 ml előre lehűtött toluolt és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 55 nagyvákuumban megszárítjuk, dietil-éterrel digeráljuk és leszűrjük. így 3-metoxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicilamino)-3-cefem-karbonsav por alakú trifluor-acetátját állítjuk elő, melyet 20 ml vízben feloldunk. Kétszer mossuk 25—25 ml ecetsav-etil-észterrel és a pH-t 60 20%-os metanolos trietil-amin-oldattal körülbelül 5-re állítjuk be; ekkor színtelen csapadék képződik. Jeges fürdőn 1 óráig keverjük, majd hozzáadunk 20 ml acetont és 16 óráig körülbelül 4°-on állni hagyjuk. A színtelen csapadékot leszűrjük, acetonnal és dietil-65 éterrel mossuk és csökkentett nyomáson megszárít-25
