168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására

37 168017 38 tivált hidrogén palládiumot, platinát vagy ródiumot tartalmazó nemesfém katalizátorok használata mellett és amelyeket adott esetben alkalmas hordozóanyaggal, mint szénnel vagy bárium-szulfáttal együtt alkalmazunk; redukáló ón-, vas-, réz- vagy mangánkationok, melyek megfelelő szervetlen és szerves vegyületek vagy komplexek formájában használhatók, például mint ón(II)-klorid, -fluorid, -acetát vagy -formiát, vas(II)-klorid, -szulfát, -oxalát vagy -szukcinát, réz(I)-klorid, -benzoát vagy -oxid, vagy mangán(II)-klorid, -szulfát, -acetát vagy -oxid-, vagy mint komplexek, például etilén-diamin-tetraecetsawal vagy nitrozo-triecetsawal; redukáló ditionit-, jód- vagy vas(II)-cianid-anionok, melyek megfelelő szervetlen vagy szerves sók, mint alkálifém-, például nátriumvagy kálium-ditionit, nátrium- vagy kálium-jodid vagy -vas(II)-cianid, vagy a megfelelő sav formájában használhatók; redukáló háromértékű szervetlen vagy szerves foszforvegyületek, mint foszfinok, továbbá foszfines, foszfonos vagy foszforos savak észterei, amidjai és halogenidjei, valamint ezen foszforsav-vegyüleleknek megfelelő foszfor-kén-vegyületek, ahol a szerves csoportok elsősorban alifás, aromás vagy aralifás csoportokat, például adott esetben helyettesített kisszénatomszámú alkil-, fenil- vagy fenil-kisszénatomszámú alkilcsoportokat jelentenek, mint például trifenil-foszfin, tri-n-butil-foszfin, difenil-foszfinessav-metil-észter, difenil-klór-foszfin, fenil-diklór-foszfin, benzol-foszfonossav-dimetil-észter, bután-foszfonossavmetil-észter, foszforossav-trifenil-észter, foszforossavtrimetil-észter, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid stb., redukáló halogén-szilán-vegyületek, melyek legalább egy, sziliciumatomhoz kötődő hidrogénatomot tartalmaznak és amelyek a halogén-, mint klór-, brómvagy jódatomon kívül szerves csoportokat, mint alifás vagy aromás csoportok is tartalmazhatnak, például adott esetben helyettesített kisszénatomszámú alkilvagy fenilcsoportokat, mint klór-szilán, di- vagy triklór-szilán, di- vagy tribróm-szilán, difenil-klór-szilán, dimetil-klór-szilán stb.; redukáló kvaterner klór-metilén-iminium-sókat, különösen -kloridokat vagy -bromidokat, ahol az iminiumcsoportot egy kétértékű vagy két egyértékű szerves csoport, mint adott esetben szubsztituált kisszénatomszámú alkilén- vagy kisszénatomszámú alMlcsoport helyettesíti, mint N-klór-metilén-N,N-dietil-iminium-klorid vagy N-klórmetilén-pirrolidinium-klorid; és komplex fémhidridek, mint nátrium-bór-hidrid, alkalmas aktiválószer, mint kobalt(II)-klorid jelenlétében, valamint borán-diklorid. Aktiválószerek - melyek a fent említett redukálószerek közül azokkal használatosak, melyek maguk nem rendelkeznek a Lewis-savak tulajdonságaival, azaz amelyeket elsősorban alkalmazunk együtt ditionittal, jód- vagy vas(II)-cianid és a halogént nem tartalmazó háromértékű foszfor-redukálószerrel, vagy ktalitikus redukciónál -, különösen szerves karbonvagy szulfonsavhalogenidek, továbbá kén-, foszforvagy szilicium-halogenidek, a benzoil-kloridéval azonos, vagy annál nagyobb másodrendű hidrolízisállandóval, például foszgén, oxalil-klorid, ecetsav-klorid vagy -bromid, klór-ecetsavklorid, pivalinsavklorid, 4 - metoxi-benzoesavklorid, 4-ciano-benzoesavklorid, p-toluolszulfonsavklorid, metánszulfonsavklorid, tionil-klorid, foszforoxiklorid, foszfor-triklorid, foszfor.Iribromid, dimetil-klór-szilán vagy triklór-szilán, továbbá alkalmas savanhidridek, mint trifluor-ecetsavanhidrid, vagy ciklikus szultonok, mint etánszulton, 1,3-propánszulton, 1,4-butánszulton vagy 1,3-hexánszulton. 5 A redukciót előnyösen oldószer vagy oldószerkeverékjelenlétében hajtjuk végre, melynek kiválasztását a kiindulási anyag oldhatósága és a redukálószer megválasztása határozza meg; alkalmas oldószerek például kisszénatomszámú alkánkarbonsavak vagy észtereik, 10 mint ecetsav és ecetsav-etil-észter katalitikus redukciónál, és például adott esetben szubsztituált, mint halogénezett vagy nitrált alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás szénhidrogének, például benzol, metilénklorid, kloroform, vagy nitro-metán, alkalmas savszár-15 mazékok, például kisszénatomszámú alkánkarbonsavészterek vagy -nitrilek, például ecetsav-etilészter vagy acetonitril, vagy szervetlen vagy szerves savak amidjai, például dimetil-formamid vagy hexametil-foszforamid, éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 20 dioxán, ketonok, például aceton, vagy szulfonok, különösen alifás szulfonok, például dimetil-szulfon vagy tetrametilén-szulfon stb., a kémiai redukálószerekkel együtt, és előnyösen ezek az oldószerek vízmentesek. Szokás szerint —20 °C és +100 °C 25 között dolgozunk, de nagyon reakcióképes aktiválószerek használata esetén a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk. A találmány farmakológiailag felhasználható vegyületei például gyógyszerkészítmények előállítására 30 használhatók, melyek a hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. így tabletták vagy zsela-35 tinkapszulák készíthetők, melyek a hatóanyagot hígítószerrel — például laktóz, dextróz, szukróz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin - együtt tartalmazzák, és síkosítóanyagokat, például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit, mint 40 magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolt tartalmaznak; tabletták kötőanyagot is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, mint tengeri-, búza-, rizs- vagy egyéb keményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, 45 nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és szükség esetén duzzasztószert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, mint nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeveréket, vagy adszorpciós szereket, festékanyagokat, ízesítőanyagokat és 50édesítőszereket. Továbbá az új, farmakológiailag hatásos vegyületek injiciálható, például intravénásán adagolható készítmények vagy infúzióoldatok formájában is használhatók. Ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és például 55liofilezett készítményekből, melyek a hatóanyagot egyedül, vagy hordozóanyaggal, például mamuttal együtt. tartalmazzák, használat előtt előállíthatók. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedve-60sítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények, melyek szükség esetén további farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, ismert 65 módon, például szokásos keverő, szemcsésítő, labda-19