168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
29 168017 30 és +50 C között, szükség esetén zárt edényben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában használjuk. II általános képletű enol-étereket úgy is előállíthatunk, hogy III általános képletű vegyületeket 3-szubsztituált l-R3-triazén-vegyülettel (azaz szubsztituált -N=N-NH-R3 általános képletű vegyülettel) kezelünk, ahol a 3-helyzetű nitrogénatom szubsztituense szénatomon át kapcsolódó szerves csoportot, előnyösen karbociklikus árucsoportot, mint adott esetben helyettesített fenilcsoportot, például kisszénatomszámú alkil-fenil-, mint 4-metil-fenil-csoportot jelent. Ilyen triazénvegyületek például 3-aril-l-(kisszénatomszámú)-alkil-triazének, például 3-(4-metilfenil)-l-metil-triazén, 3-(4-metil-fenii)-etil-triazén, 3-(4-metil-fenil)-l-n-propil-triazén vagy 3-(4-metil-fenil)-l -izopropil-triazén, 3-aril-1 -(kisszénatomszámú)alkenil-triazének, például 3-(4-metil-fenil)-allil-triazén, vagy 3-aril-1 -fenil-(kisszénatomszámú)-alkil-triazének, például 3-(4-metil-fenil)-l -brozil-triazén. Ezeket a reagenseket szokás szerint közömbös oldószerek, mint adott esetben halogénezett szénhidrogének vagy éterek, például benzol, vagy oldószerkeverékek jelenlétében és hűtés mellett, szobahőmérsékleten és előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 20-100 °C között, szükség esetén zárt edényben és/vagy közömbös gáz-, például nitrogén-atmoszférában használjuk. II általános képletű enol-észtereket, melyekben R 3 acilcsoportot jelent, enolcsoport észterezésére alkalmas valamilyen eljárással állítunk elő, miközben III általános képletű vegyület 7-helyzetű aminocsoportja előnyösen védett, ha a szabad aminocsoport egyidejű acileződését el akarjuk kerülni. Előnyösen az acilcsoportnak megfelelő R3 -OH általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát használjuk, különösen megfelelő anhidrideket, (melyek között karbonsavak belső anhidridjei is, azaz ketének, vagy karbamin- vagy tiokarbaminsav belső anhidridjei, azaz izocianátok vagy izotiocianátok, vagy vegyes anhidridek, mint amelyek például hidrogén-halogenidekkel, mint sósavval vagy hidrogén-fluoriddal, hidrogén-cianiddal, halogén-hangyasav-(kisszénatomszá -mú)-alkil-, mint klór-hangyasav-etil-észterrel vagy -izobutil-észterrel, triklór-ecetsavkloriddal létrehozhatók, azaz a megfelelő halogenidek, például fluoridok vagy kloridok, továbbá pszeudohalogenidek, mint a karbonsavaknak megfelelő ciano-karbonil-, valamint kisszénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-, például etoxi-karbonil-oxi-karbonil-oxi- vagy izobutil-oxi-karbonil-oxi-karbonil-vegyületek is értendők), használunk továbbá aktivált észtereket, mint vinilogén alkoholok (azaz enolok) észtereit, például kisszénatomszámú alkán-karbonsavak vinilogén kisszénatomszámú alkanolokkal képezett észtereit, például ecetsav-izopropenil-észtert, amikor is - szükség esetén — alkalmas kondenzálószerek jelenlétében dolgozunk, valamint savakat, például karbodiimidvegyületeket, mint diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonil-, mint diimidazolil-karbonil-vegyületeket, reakcióképes savszármazékokat, például bázikus vegyületeket, mint kisszénatomszámú trialkil-aminokat, például trietilamint, vagy heterociklikus bázisokat, például piridint, és vinilogén alkoholok észtereit sav, mint ásványi-, például kénsav vagy erős szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Az acilezési reakciót oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre, hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben és - szükség esetén - zárt edény-5 ben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. Alkalmas oldószerek például adott esetben helyettesített, különösen adott esetben klórozott, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, amikor is alkalmas észterező reagenst, mint 10 ecetsavanhidridet is használhatunk hígítószerként. A fenti éterezési vagy észterezési reakcióban a kiindulási anyagtól és a reakció körülményeitől függően II általános képletű egyedi vegyületeket, vagy a megfelelő 2-cefem-vegyületek keverékeit állítjuk 15 elő. így az utóbbiak például III általános képletű, például nehézfém-, mint króm(II)-vegyületekkel szennyezett vegyületek használata esetén képződnek, ha ezeket V általános képletű vegyületekből történő előállításuk folyamán nem izoláljuk, továbbá szennye-20 zett V általános képletű vegyületek használata esetén, vagy ha a reakciót bázikus közegben hajtjuk végre; eközben fokozott mennyiségű 2-cefem-vegyületet is kapunk. A kapott keverék ismert módon, például alkalmas elválasztási módszerek segítségével, például 25 adszorpciós és frakcionált elució, beleértve kromatográfiát (oszlop-, papír- vagy rétegkromatográfia) alkalmas adszorbenseket, mint szilikagélt vagy alumíniumoxidot és eluenseket használva, továbbá frakcionált kristályosítással, szolvent extrakcióval stb. felbont-30 hatók. Az így előállítható II általános képletű kiindulási anyagban, melyben a -C(=0)-R2 általános képletű csoportok -(=0)-R2 általános képletű védett karboxilcsoportot jelentenek, és/vagy aminocsoportja 35 védett, ezek ismert módon, például a fentebb leírtak szerint szabad karboxilcsoporttá, vagy más védett karboxilcsoporttá illetve szabad aminocsoporttá alakíthatók át. A fenti eljárásban a II általános képletű kiindulási 40 anyagok előállítására használt III általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy IV általános képletű 3-cefem-vegyületben - ahol R^ hidrogénatomot vagy előnyösen aminocsoportot védő RiA csoportot és R 2 előnyösen hidroxilcsoportot 45 jelent, de R2 A csoportot is jelenthet - az acetil-oximetil-csoportot például hidrolízissel, gyengén lúgos közegben, mint vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 9—10-nél, vagy megfelelő észterázzal, mint Rhizobium trifolii, Rhizobium lupirúi, Rhizobium japoni-50 cum vagy Bacillus subtilis megfelelő enzimjével kezelve, hidroxi-metil-csoporttá alakíthatjuk át, a —C(=)-R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot funkcionálisan megváltoztathatjuk, például diazovegyülettel, mint difenil-diazo-metánnal kezelve észte-55 rezhetjük, és a hidroxi-metil-csoportot például halogénező-, mint klórozó vegyület, például tionil-klorid, vagy jódozó vegyület, mint N-metil-N,N'-diciklohexilkarbodiimid-jodid segítségével halogén-metil-, például klór-metil-, illetve jód-metil-csoporttá alakítjuk át. A 60 klór-metil-csoportot vagy közvetlenül, például alkalmas króm(H)-vegyülettel, szervetlen vagy szerves króm(II)-sóval, például króm(II)-kloriddal vagy króm(H)-acetáttal kezelve alkalmas oldószerben, mint dimetil-szulfoxid jelenlétében, vagy közvetve a 65 jód-metilcsoporton át (amelyet például a klór-metil-15
