168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
31 168017 32 vegyület fémjodidos, mint nátrium-jodidos kezelésével alkalmas oldószerben, mint acetonban állíthatunk elő) a jódmetil-vegyületet alkalmas redukálószerrel, mint cinkkel kezelve ecetsavas közegben, metiléncsoporttá alakítjuk át. Az így előállítható V általános képletü vegyületekben - amely a IV általános képletű vegyületekből elektrokémiás redukcióval vagy króm(Il)-sóval vagy alumínium-amalgámmal végzett redukcióval is előállítható - a 7-helyzetben levő aminocsoportot az adott esetben védett aminocsoportból felszabadítva, a metiléncsoportot oxidatív úton lebontjuk és az V általános képletü vegyületet a kívánt III általános képletü vegyületté alakítjuk át. Az V általános képletü vegyületben a 7-helyzetű védett aminocsoport ismert módon alakítható át szabad aminocsoporttá. RiA , illetve Rib aminocsoportot védő csoport különösen könnyen lehasítható acilcsoport — például alfa-(többszörösen elágazó kisszénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport, mint terc-butil-oxi-karbonil-csoport, például trifluor-ecetsawal kezelve és 2-halogén-(kisszénatomszámú)-alkoxi-karbonil-csoport, mint 2,2,2 triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, vagy fenacil-oxi-karbonil-csoport például alkalmas redukáló fémmel vagy megfelelő fémvegyülettel, például nikkel- vagy króm(II)-vegyülettel, mint -kloriddal vagy -acetáttal kezelve, előnyösen a fémmel vagy fémvegyülettel naszcensz hidrogént képező szer, előnyösen víztartalmú ecetsav jelenlétében — lehasítható. _ Továbbá V általános képletü vegyületben, ahol a -C(=0)-R2 általános képletü karboxilcsoport előnyösen például észterezéssel — beleértve szililezést — például alkalmas szerves halogén-szilicium- vagy halogén-ón(IV)-vegyület, mint trimetil-klór-szilánnal vagy tri-n-butil-ón-klorid útján - védett karboxilcsoportot jelent, az R,A vagy R, b acilcsoportot - ahol az adott esetben jelenlevő szabad funkciós csoportok adott esetben védettek - imid-halogenidet képező reagenssel kezelve, a képződött imid-halogenidet alkohollal reagáltatva és a képződött imino-étert hasítva lehasítjuk, miközben a védett, például szerves szililcsoporttal védett karboxilcsoport már a reakció folyamán szabaddá tehető. Imid-halogenidet képező vegyületek, melyekben a halogénatom elektrofil központi atomhoz kötődik, mindenekelőtt savhalogenidek, mint savbromidok és különösen savkloridok. Ezek elsősorban szervetlen savak savhalogenidjei, mindenekelőtt foszfortartalmú savaké, mint foszfor-oxi-, foszfor-tri- és különösen foszfor-pentahalogenidek, mint foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid és elsősorban foszfor-pentaklorid, továbbá pirokatekil-foszfor-triklorid, valamint kéntartalmú savak és karbonsavak savhalogenidjei, különösen -kloridjai, mint tionil-klorid, foszgén vagy oxalilklorid. Az említett imidhalogenid-képző vegyületekkel való átalakítást szokásosan alkalmas, főleg szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, elsősorban tercier amin, például tercier alifás mono- vagy diamin, mint kisszénatomszámú trialkil-amin, például trimetil-, trietil vagy N,N-diizopropil-N-etil-amin, továbbá N,N,N',N'-kisszénatomszámú tetraalkil-kisszénatomszámú alkilén-diamin, például N,N,N',N'-tetrametil-1,5-pentilén-diamin vagy N,N,N',N'-tetrametil-l,6-hexilén-diamin, mono- vagy biciklikus mono- vagy diamin, mit N-szubsztituált, például N-kisszénatomszámú alkil-, alkilén-, aza-alkilén- vagy oxa-alkilénamin, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfo-5 lin, továbbá 2,3,4,6,7,8-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirimidin (diaza-biciklononen; DBN), vagy tercier aromás amin, mint kisszénatomszámú dialkil-anilin, például N,N-dimetil-anilin, vagy elsősorban tercier heterocixlikus, mono- vagy biciklikus bázis, mint kinolin vagy 10 izokinolin, különösen piridin, előnyösen oldószer jelenlétében, mint adott esetben halogénezett, például klórozott alifás vagy aromás szénhidrogén, például metilén-klorid. Az imid-halogenidet képező reagensből és a bázisból körülbelül ekvimolekuláris mennyiséget 15 használunk; az utóbbit azonban feleslegben vagy az ekvimolekulárisnál kisebb mennyiségben, például 0,2-1-szeres mennyiségben, vagy pedig mintegy 10-szeres, különösen 3-5-szörös feleslegben is alkalmazhatjuk. 20 Az imidhalogenidet képező vegyülettel való reakciót előnyösen hűtés mellett, például -50 és +10 °C között hajthatjuk végre, de magasabb, körülbelül 75 C°-ig terjedő hőmérsékleten is dolgozhatunk, ha a kiindulási anyagok és a termékek stabilitása ezt 25 megengedi. Az imidhalogenid-terméket, melyet szokás szerint izolálás nélkül dolgozunk fel tovább, a találmány szerint alkohollal, előnyösen a fent említett bázisok egyikének jelenlétében, imino-éterré alakítjuk át. Al-30 kalmas alkoholok például alifás, valamint aralifás alkoholok, elsősorban adott esetben helyettesített, mint halogénezett, például klórozott, vagy további hidroxilcsoportokat tartalmazó kisszénatomszámú alkanolok, például etanol, propanol vagy butanol, 35 különösen metanol, továbbá 2-halogén-kisszénatomszámú alkanolok, például 2,2,2-triklór-etanol vagy 2-bróm-etanol, mint adott esetben szubsztituált fenilkisszénatomszámú alkanolok, mint benzil-alkohol. Szokás szerint például 100-szoros alkohol-felesleget 40 használunk és előnyösen hűtés mellett, például —50 és+10 °C között dolgozunk. Az imino-éter-terméket előnyösen izolálás nélkül hasíthatjuk. Az imino-éter hasítása alkalmas hidroxilvegyülettel, előnyösen hidrolízis, továbbá alkoholízis 45 útján történhet, történhet, amikor is eljárást alkoholfelesleg alkalmazása mellett közvetlenül az iminoéter képzése után hajtjuk végre. Előnyösen vizet vagy alkoholt használunk, különösen kisszénatomszámú alkanolt, például metanolt, vagy szerves oldószer, 50 mint alkohol vizes elegyét. V általános képletü vegyületben, ahol R^ és R^ a nitrogénatommal együtt ftálimidcsoportot képez, ez a csoport például hidrazinolízissel, azaz ilyen vegyület hidrazinos kezelésével, szabad aminocsoporttá alakít-55 ható át. V általános képletü vegyület acil-amino-csoportjának RiA acilcsoportjait - mint például 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportot, melyben a karboxilcsoport például észterezéssel, különösen difenil-metil-csoport-60 tal, és/vagy aminocsoportja például acilezéssel, különösen szerves karbonsav acilcsoportjával, mint halogén-kisszénatomszámú alkanoil-, például diklóracetil- vagy ftaloilcsoporttal adott esetben védve lehet - úgy hasíthatjuk le, hogy a vegyületet nitrozilező 65 szerrel, mint nitrozil-klorid, karbociklikus arén-diazó-16
