168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására
27 168017 28 portot tartalmazó enolszármazékká alakítjuk át és -szükség esetén - a kapott II általános képletű vegyületben a -C(=0) R2 A általános képletű védett karboxilcsoportot szabad vagy egyéb védett karboxilcsoporttá alakítjuk át és/vagy - szükség esetén - a sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté, vagy más sóvá alakítjuk át, és/vagy - szükség esetén — a kapott izomer keveréket egyedi izomerekre bontjuk fel. III általános képletű cefem-3-on-vegyületek ketoés/vagy enolf ormában lehetnek jelen. Szokásosan a III általános képletű vegyületeket enolformából II általános képletű enolszármazékká alakítjuk át. Továbbá kiindulási anyagként például III általános képletű vegyület és a megfelelő 1-oxid keverékét is használhatjuk és termékként II általános képletű vegyületet és a megfelelő 1-oxid keverékét kapjuk. A III általános képletű vegyületet tiszta formában vagy az előállításánál képződő nyers reakcióelegy formájában használhatjuk. A III általános képletű vegyületek enolszármazékká való átalakítása ismert módon történhet. Enol-étereket, azaz II általános képletű vegyületeket, melyekben R3 adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, enolcsoportok éterezésére alkalmas valamilyen eljárással állíthatunk elő. Előnyösen éterező reagensként az adott esetben szubsztituált R3 szénhidrogéncsoportnak megfelelő R3 —N 2 általános képletű diazovegyületet használunk, elsősorban adott esetben helyettesített diazo-kisszénatomszámú alkánt, például diazometánt, diazo-etánt vagy diazo-n-butánt, továbbá adott esetben szubsztituált fenil-diazo-kisszénatomszámú alkánt, mint l-fenil-diazo-(kisszénatomszámú)-alkánt, például fenil-diazo-metánt, vagy difenil-diazo-metánt. Ezeket a reagenseket alkalmas közömbös oldószer — mint alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol vagy toluol, halogénezett alifás szénhidrogén, például metilénklorid, kisszénatomszámú alkanol, például metanol, etanol vagy terc-butanol, vagy éter, mint kisszénatomszámú dialkil-éter, például dietiléter, vagy ciklikus éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy oldószerkeverék — jelenlétében, a diazoreagenstől függően hűtés mellett, vagy szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben, továbbá szükség esetén zárt edényben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában használjuk. Továbbá II általános képletű enol-étereket az adott esetben szubsztituált R3 szénhidrogéncsoportnak megfelelő R3 —OH általános képletű alkohol reakcióképes észterével való kezelés útján is előállíthatunk. Alkalmas észterek elsősorban erős szervetlen vagy szerves savak, mint ásványi savak, például hidrogénhalogenidek, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, továbbá kénsav vagy halogén-kénsav, például fluor-kénsav, vagy erős szerves szulfonsavak, mint adott esetben például halogén- mint fluoratommal helyettesített kisszénatomszámú alkán-szulfonsavak, vagy aromás szulfonsavak, mint például adott esetben például kisszénatomszámú alkil-, mint metilcsoporttal, halogén-, mint brómatommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített benzol-szulfonsavak, például metán-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav vagy ptoluolszulfonsav észterei. Ezeket a reagenseket, különösen kisszénatomszámú dialkil-szulfátokat, például metil-fluor-foszfát, vagy adott esetben halog én-szubsztituált metán-szulfonsav-(kisszénatomszámú)-alkil-észtereket, például trifluor-metán-szulfonsav-metil-észter, szokásosan oldószer — mint adott 5 esetben halogénezett, mint klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például metilénklorid, éter, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy kisszénatomszámú alkanol, mint metanol -, vagy oldószerkeverék jelenlétében használjuk. Emellett előnyösen 10 alkalmas kondenzálószereket, mint alkálifém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot (szokásosan szulfáttal együtt), vagy szerves bázisokat, mint szokásosan térbelileg gátolt kisszén-15 atomszámú trialkil-aminokat, például N,N-diizopropil-N-etil-amint (előnyösen kisszénatomszámú alkilhalogén-szulfátokkal vagy adott esetben halogén(szubsztituált)-metánszulfonsav-(kisszánaszomszámúalkil-észterekkel együtt) használunk. 20 Enol-étereket ugyanazon alifás jellegű szénatomon 2 vagy 3 R3 -0- általános képletű észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel, azaz megfelelő acetállal vagy ortoészterrel savas közegben történő kezelés útján is előállíthatunk. így például gem-(kis-25 szénatomszámú)-alkoxi-(kisszénatomszámú)-alkánokat, mint 2,2-dimetoxi-propán, erős szerves szulfonsav, mint p-toluol-szulfonsav és alkalmas oldószer, mint kisszénatomszámú alkanol, például metanol, vagy kisszénatomszámú dialkil- vagy kisszénatomszá-30 mú alkilén-szulfoxid, például dimetil-szulfoxid jelenlétében, vagy ortohangyasav-(kisszénatomszámú)-trialkil-észtert, például ortohangyasav-trietil-észtert erős ásványi sav, például kénsav, vagy erős szerves szulfonsav, mint p-toluol-szulfonsav és alkalmas oldószer, 35 mint kisszénatomszámú alkanol, például etanol, vagy éter, például dioxán jelenlétében éterező vegyületként használhatunk és így II általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3 kisszénatomszámú alkil- például metil- vagy etilcsoportot jelent. 40 II általános képletű enol-étereket úgy is előállíthatunk, hogy III általános képletű vegyületeket (R3) 3 0 +A ~ általános képletű tri-R3 -oxóniumsókkal (úgynevezett Meerwein-sók), valamint (R3 0) 2 CH*A~ általános képletű di-R3 0-karbéniumsóval vagy 45 (R3 )2HafA~ általános képletű di-R 3 -halóniumsóval kezeljük, ahol A~ sav anionját és Haf" halónium-, például brómóniumiont jelent. Elsősorban kisszénatomszámú trialkil-oxónium-sók, valamint kisszénatomszámú dialkil-alkoxi-karbénium-sók vagy kisszén-50 atomszámú dialkil-halónium-sók, különösen komplex, fluortartalmú sók, mint a megfelelő tetrafluor-borátok, hexafluor-foszfátok, hexafluorantimonátok jönnek szóba. Ilyen reagensek például trimetil-oxónium- vagy trietil-oxónium-hexafluor-antimonát, -hexa-55 klór-antimonát, -hexafluor-foszfát vagy -tetrafluor-borát, dimetoxi-karbénium-hexafluor-foszfát vagy dimetil-bromónium-hexafluor-antimonát. Ezeket az éterező reagenseket közömbös oldószerben, mint éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, például dietil-60 éterben, tetrahidrofuránban vagy metilénklorid ban vagy ezek keverékében, szükség esetén bázis, mint szerves bázis, például előnyösen térbelileg gátolt kisszénatomszámú trialkil-amin, például N,N-diizopropil-N-etil-amin jelenlétében és hűtés mellett, szo-65 bahőmérsékleten vagy enyhén melegítve, például —20 14
