168013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-acil-homopirimidazol-származékok előállítására
karbonil-csoport (előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport) lehet. Az (I) általános képletben R jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport. 5 R1 , R 2 , R 3 és R 3 jelentése hidrogénatom; Rs jelentése előnyösen etoxi-karbonil-csoport; R6 jelentése előnyösen acetil-, propionil-, benzoil-, vagy etoxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű új vegyületek különösen 10 előnyös képviselői az alábbi származékok: 1 -acetil-3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-l ,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazol; l-propionil-3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-l,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazol; : 15 l-benzoU-3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-l,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazol; 1,3-dikarbetoxi-4-oxo-6-metil-l ,6,7,8,9,10-hexahidrohomopirimidazol. 20 Az (I) általános képletű új vegyületek keto-enoltautoméria folytán az (IA) általános képletű tautomer-alakban is előfordulhatnak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek és (IA) általános képletű tautomerjeik előállítására egyaránt kiterjed. 25 A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R 3 , R 4 és R s jelentése a fent megadott) acilezünk. 30 Az acilezést a megfelelő karbonsavakkal, reakcióképes származékaikkal vagy halogénhangyasav-alkilészterekkel végezhetjük el. Reakcióképes savszármazékként előnyösen savhalogenideket, savanhidrideket vagy észtereket alkalmazhatunk. 35 Amennyiben a homopirimidazol-gyűrű 1-helyzetébe kis szénatomszámú alkanoilcsoportot (pl. acetilvagy propionilcsoportot) kívánunk bevinni, a reakciót előnyösen külön oldószer alkalmazása nélkül, a megfelelő savanhidrid (pl. ecetsavanhidrid vagy propion- 40 savanhidrid) feleslegében hajthatjuk végre. A reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása mellett végezhetjük el. Aroilcsoportok (pl. benzoilcsoport) bevitelét elő- 45 nyosen savhalogenidekkel (pl. benzol-kloriddal) végezhetjük el. A reakciót előnyösen apoláros, szerves oldószerben, különösen aromás szénhidrogénekben (pl. benzolban vagy toluolban) hajthatjuk végre. A felszabaduló hidrogénhalogenidet előnyösen savmeg- 50 kötőszerrel megkötjük. Savmegkötőszerként tercieraminokat (pl. trietÜamint), alkálifémhidrogén-karbonátokat (pl. nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy visszafo- 55 lyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Az acilezést továbbá észterekkel is elvégezhetjük. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületeket magukkal a szabad 60 karbonsavakkal acilezzük. A reakciót kondenzálószer (pl. diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében hajtjuk végre. Az alkoxi-karbonil-csoportokat halogénhangyasavalkil-észterekkel vihetjük be a homopirimidazol-gyűrű 65 1-helyzetébe. A reakciót előnyösen iners oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen katonokat (különösen acetont) alkalmazhatunk. Célszerűen vízmentes közegben dolgozunk. A reakciót előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners nem-toxikus, szerves vagy szervetlen hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, talkumot, kalcium-karbonátot, keményítőt, polialkilénglikolokat, magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, kúp-), félszilárd (pl. kenőcs), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények kívánt esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, szuszpendálószereket, és ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), és gyógyászatilag hatásos további anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 119,1 g (0,5 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-l,6,7,-8,9,10-hexahidro-homopirimidazolt 204,0 g (2,0 mól) ecetsavanhidridben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet visszahűtjük, majd 300 g jégre öntjük és jeges ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 120 g csaknem fehér 1-acetil - 3 - karbe toxi-4 -oxo-6-metil-1,6,7,8,9,10-hexahidrohomopirimidazolt kapunk. Olvadáspont: 123-125 °C. Kitermelés: 85,7%. Kétszeres mennyiségű vízmentes etanolból történő átkristályosítás után 125-126 C°-on olvadó hófehér terméket kapunk. Analízis: C% = 60,37 (elm. 60,10) H%= 7,38 (elm. 7,20) N% = 10,23 (elm. 10,00) acetil%= 15,25 (elm. 15,35) 2. példa 47,6 g (0,2 mól) 3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-1,6,7,-8,9,10-hexahidro-homopirimidazolt 150 ml propionsav-anhidriddel 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban közel szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízben felvesszük és hűtés közben híg ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Az elegyet 2 x 200 ml benzollal kirázzuk, a benzolos oldatot szárítás után szárazra pároljuk. 56,6 g vörösbarna olaj marad vissza, melyet 200 ml éterben melegen oldunk és kristályosítunk. Drapp tűk alakjában 30,5 g 114-115 C°-on olvadó 1-propionil-3-karbetoxi-4-oxo-6-metil-l ,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazolt kapunk. Éteres átkristályosítás után 116 C°-on olvadó fehér tűk képződnek. Kitermelés: 87,5%. 2
