168001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitro-4-hidroxi-2(1H)-kinolin-származékok előállítására
3 168001 4 zetét az (A) képletsorozaton mutatjuk be. A találmány oltalmi köre az összes lehetséges tautomer előállítására kiterjed. Gyógyászati felhasználás céljára az (1) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítjuk- A gyógyászati készítmények például beszippantásra alkalmas, adott esetben kemény zselatin kapszulákba töltött, igen finom eloszlású porok lehetnek. E készítményekben a hatóanyag előnyösen 50 ju-nál, célszerűen 10 ju-nál kisebb átmérőjű szemcsék formájában lehet jelen. Az (I) általános képletű vegyületeket steril folyékony hordozóanyagokkal elegyítve injekciós készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat továbbá orálisan beadható készítmények, így szirupok, tabletták, kapszulák, pilulák és hasonlók formájában is forgalomba hozhatjuk. A gyógyászati készítmények célszerűen dózisegységek, illetve a beteg által közvetlenül bevehető készítmények lehetnek. A szilárd gyógyászati készítmények, például tabletták, pilulák, osztott porok, ostyatokos készítmények vagy rágótabletták előállításához szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat, például magnézium-sztearátot, keményítőt, laktózt, glükózt, szacharózt, rizslisztet, talkumot vagy krétaport használhatunk fel. Az orálisan beadható készítmények továbbá lágy kapszulák (például lágy zselatin-kapszulák), szirupok, oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A folyékony gyógyászati készítmények előállításához szokásos folyékony gyógyszerészeti hordozóanyagokat, például etanolt, glicerint, fiziológiás sóoldatot és vizet használhatunk fel. A szirupokhoz kívánt esetben ízesítő- vagy színezőanyagokat is adhatunk. A dózisegységek általában 1-500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyászati készítményekhez kis mennyiségű hörgőtágító hatóanyagot, például izoprenalint is adhatunk annak érdekében, hogy megakadályozzuk a készítmény beszippantásakor fellépő köhögést, és asztma-rohamok esetén azonnali hatást biztosítsunk. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa természetesen az adott vegyület biológiai aktivitásától függően változik, azonban rendszerint napi 0,1—100 mg/kg lehet. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket a szokásos gyakorlatnak megfelelően írott vagy nyomtatott utasítással együtt hozhatjuk forgalomba. Az utasításon feltüntetjük az adott célra — például asztma, szénanátha vagy orrnyálkahártya-gyulladás megelőzésére — legmegfelelőbbnek talált kezelésmódot. Az (I) általános képletű új vegyületek közül kiemelkedően előnyösnek bizonyultak az (IA) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható alkálifémsói, ahol R6, R 7 és R 8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R9 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. Az (IA) általános képletű vegyületekben az Ré, R7 és R8 csoportok egyike előnyösen hidrogénatomot jelent, míg a fennmaradó két csoport metil-, etil-, vagy n-propil-csoport lehet, és R9 célszerűen hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport lehet. Az (IA) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői az alábbi 2(lH)-kinolinon-származékok: 3-nitro-4-hidroxi-6,7-dimetil-2(l H)-kinolinon, 3-nitro-4-hidroxi-6,7-dietil-2(l H)-kinolinon, 3-nitro-4-hidroxi-7,8-dimetil-2(l H)-kinolinon, 3-nitro-4-hidroxi-8-metil-2(l H>kinolinon, 5 3-nitro4-hidroxi-6-etU-2(lH)-kmolinon, 1,6,7-trimetil-3-nitro-4-hidroxi-2( 1 H)-kinolinon, l-metil-3-nitro-4-hidroxi-6,7-dietil-2(lH)-kinolinon, 1,7,8-trimetil-3-nitro-4-hidroxi-2(l H)-kinolinon, 1,8-dimetil-3-nitro-4-hidroxi-2(l H)-kinolinon, 10 1 -metil-3-nitro-4-hidroxi-6-etil-2(l H>kinolinon, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható alkálifémsói. Az (I), illetve (IA) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a megfelelő (II), illetve (IIA) általá-15 nos képletű 4-hidroxi-2(lH)-kinolinon-származékok nitrálásával állítjuk elő. A képletekben R,, R2 , R 3 , R4, Rs , R 6 , R 7 , R 8 és R 9 jelentése a fenti. A nitráláshoz például a következő nitráló rendszereket alkalmazhatjuk: 20 (i) tömény salétromsavból arzénpentoxiddal fejlesztett nitrózus gázok, (ii) ecetsav és tömény salétromsav elegye, (iii) kloroform és füstölgő salétromsav elegye, (iv) tömény salétromsav. 25 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznát (II) általános képletű vegyületek új anyagok. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 hidrogénatomot jelent, Önmagában is-30 mert, a 4-hidroxi-2(lH)-kinolinonok előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket például Patel és Menta módszerével (J. Sei. Ind. Research 19B, 436-438 (I960)) úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált 35 anilin-származékokat malonsav-dietilészterrel kondenzáljuk, a kapott monoanilidet hidrolizáljuk, majd a terméket polifoszforsawal ciklizáljuk. Ha szimmetrikusan szubsztituált, vagy csak az egyik orto-helyzetben szubsztituált anilin-származékokból indulunk ki, 40 végtermékként egyetlen vegyületet kapunk, míg ellenkező esetben, aszimmetrikusan szubsztituált, szabad orto-helyzetet tartalmazó anilin-származékokból 5-és 7-szubsztituált hidroxi-2(lH)-kinolinonok elegye képződik, amely az egyes izomereket változó arány-45 ban tartalmazza. Ha 3,4-dimetil-anilinből indulunk ki, a két izomert 1:1 arányban kapjuk, míg nagyobb térkitöltésű szubsztituensek esetén az az izomer képződik többségben, ahol az újonnan kialakult C-C kötés a lehető legtávolabb^van a legnagyobb térkitöl-50 tésű szubsztituens(ek)től. így például 3,4-dietil-anilinből kiindulva túlnyomó többségében 6,7-dietil-izomert és csak csekély mennyiségű 5,6-dietil-izomert tartalmazó izomer-elegyet kapunk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol 55 Rs hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, a megfelelően szubsztituált N-alkil-, N-fenil- vagy N-fenilalkilantranilsavak és ecetsavanhidrid ecetsavban végrehajtott kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő J. Am. Chem. Soc. 68, 1810 (1946)). Az N-alMl-antranilsava-60 kat ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált antranilsavakat dialkil-szulfátokkal alküezzük (Chem. Ber. 86, 951 (1953)). Az N-szubsztituált antralinsavak kondenzációs reakcióiban izomer termékek nem képződnek, mert az új gyűrű ki-65 alakulására csak egyetlen helyzet áll rendelkezésre. 2
