167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására
167999 11 12 6 -ka rb etoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pir imidint kapunk, op.: 158 °C. Elemzés (C12 H n C1N 3 0 3 ) Ms: 281,5 Számított: C = 51,15%; H = 4,26%; N= 14,81%; Cl =12,61%; Talált: C = 51,32%; H = 4,52%; N= 14,84%; Cl = 12,50%. 3,5 g 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidint feloldunk 15 ml kloroformban, majd az oldatot keverés közben -15 C°-ra hűtjük le és ezen hőmérsékleten 10 ml vízmentes kloroformban oldott 1,7 g szulfurilkloridot adunk az oldathoz. Az adagolás után a hűtést eltávolítjuk és az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután ismét 5-10 C°-ra hűtjük le és cseppenként 5,5 ml trietilamin 10 ml kloroformban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, az oldószert elpárologtatjuk és a párlási maradékot 50 ml vízben oldjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot aceton-benzol elegyben átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,2 g (63%) 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidint kapunk, op.: 156 °C (a termék azonos a fentiek szerint előállítottal). 2,8 g 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidint és 2 g 4-hidroxi-piperidint 35 ml toluolban oldunk és az oldatot 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az elegyhez 20 ml vizet adunk, a szerves fázist ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,75 g 2 -(4 -hidroxi-piperidil)-5-oxo-6-karbetoxi-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidint kapunk, op.: 205 °C. Elemzés: (C17 H 22 N 4 0 4 ) Ms: 346,38 Számított: C = 58,94%; H = 6,40%; N= 16,18%; Talált: C = 59,00%; H = 6,30%; B= 16,12%. 1,75 g fenti észtert hozzáadunk 0,25 g nátriumkarbonát 30 ml etanolban és 2 ml vízben készített elegyéhez, majd az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 10 ml vízben oldjuk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,6 g 2-(4-hidroxi-piperidil)-5-oxo-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3,-d]pirimidin-6-karbonsavat állíthatunk elő, op.: 244 °C. Elemzés: (Cls Hj 8 N 4 0 4 ) Ms: 318,33 Számított: C = 56,59%; H = 5,70%; N = 17,60%; Talált: C = 56,37%; H = 5,05%; N= 17,47%. 5. példa 2-(4-Metil-piperazinil)-5-oxo-5) 8-dihidro-pirido-[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav. [(I) általános képletű vegyület, R = (4) képletü csoport, R' • -Cj Hj ] 8,4 g (0,03 mól) 24dór-5-öxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3,-d]piiimidint 60 ml etanolban szuszpendálunk, majd erős keverés közben gyorsan 3,3 g (0,03 mól) 1-metil-piperazin és 3,3 g trietilamin 20 ml etanolban készült oldatát adjuk a szuszpenzió-5 hoz. A klórozott származékot melegítéssel visszük oldatba. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 50 ml telített nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük és az elegyet kloroformmal 10 extraháljuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot 100 ml 1 :1 arányű aceton-benzol elegyben átkristályosítjuk. Ilyen módon 8,5 g (85%) 2-(4-metil-piperazinil)-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]piridint kapunk. 15 A termék két olvadásponttal rendelkezik, 146 C°on és 158 C°-on olvad meg. Elemzés: (C17 H 23 N s 0 3 ) Ms: 345,39 Számított: C = 59,11%;. H = 6,71%; N = 20,28%; 20 Talált: C = 59,23%; H = 6,68%; N = 20,42%. 25,30 g (0,075 mól) fenti észtert 100 ml n nátrium-hidroxid-oldattal keverünk, majd az elegy hőmérsékletét 50-60 C°-ra növeljük az észter feloldá-25 sara. Az elszappanositás befejezésére az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ecetsavval pH = 6-ig savanyítjuk, nátrium-acetáttal telítjük és 4X 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és mag-30 nézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 500 ml etanol és 100 ml dimetilformamid elegyében átkristályosítjuk. Ilyen módon 14,5 g savat kapunk. Az anyalúgot térfogatának egyharmadára bepárolva további 1,5 g termék 35 állítható elő. A teljes termelés a 16 g anyagra számolva 70%. A 2-(4-metil-piperazinil)-5-oxo-8-etil-5,8-dihidrop i r i d o [ 2,3, -d]pirimidin-6-kar bonsav olvadáspontja 227 °C. 40 Elemzés: (C15 H 19 N s 0 3 ) Ms: 317,32 Számított: C = 56,77%; H = 6,04%; N = 22,07%; Talált: C = 56,69%; H = 6,23%; N = 22,35%. 45 6. példa 2-[4-03-hidroxietil) piperazinil]-5-oxo-8-etil-5,8 dihid-ro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav. [(I) általános képletű vegyület, R (5) képletű csopor-50 tot jelent, R' = -C2H S ] 5,6 g 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin és 5,2 g 1-(/J-hidroxietil)-piperazin 50 ml toluolban készült elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az 55 oldatot a kivált klórhidrát eltávolítására szűrjük, a szerves fázist azonos térfogatú kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 40 ml 1 :2 arányú izopropanol-aceton elegyben átkristályosítjuk. 60 Ilyen módon 5,14 g (68%) 2-[4-03-hidroxietü)-piperazinil] - 5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,8-dihidro-pirido-[2,3-d]pirimidint állíthatunk elő, op.: 172 °C, Elemzés: (Cu H as N 5 0 4 ) Ms: 375,42 Számított: C « 57,58%; H - 6,71%; 65 N-18,60%; 6
