167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására
167999 9 10 Talált: C = 49,88%; H = 4,41%; N= 16,42%. 3. példa 2-Pirrolidino-5-oxo-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pi- 5 rimidin-6-karbonsav. t(I) általános képletű vegyület, R = C4 H 8 N- R' = = -C2 H 5 ] 50 g 2,4-diklór-5-karbetoxi-pirimidint feloldunk 250 ml benzolban, majd az oldathoz keverés és 10 jégfürdőn történő hűtés közben 70 ml benzolban oldott 70 g 0-(N-etil-/3-amino)-propionsav-etilésztert adunk cseppenként. Áz adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérséklete 10—15 °C legyen. Az adagolás ideje 1—1,5 óra. Az adagolás után az elegyet 15 3 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált j3-(N-etil-j3-amino)-propionsav-etilészterklórhidrátot szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot 200 ml éterben oldjuk és így a kismennyiségű 20 klórhidrátot eltávolítjuk. Az oldatot szűrés után bepárolva 70 g 2-klór-4-[N-(/3-karbetoxietil)-N-etilamino]-5-karbetoxi-pirimidint kapunk. A viszkózus olaj formájú terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 25 11 g 2-klór-4-[N-(/3-karbe^dxietil)-N-etil-amino]-5-karbetoxi-pirimidin, 4,7 g pirrolidin és 75 ml vízmentes benzol elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtés után szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 11 g súlyú olajat 30 75 ml benzolban oldjuk, 1,2 g káliumból és 50 ml terc-butilalkoholból készített kálium-terc-butilát-oldatot adunk hozzá és éjszakán át állni hagyjuk. Másnap az elegyet 200 ml jeges vízzel elegyítjük, a vizes fázist 2,5 ml ecetsavval megsavanyítjuk és a kivált csapadé- 35 kot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, az elegyet bepároljuk és a párlási maradékot acetonból átkristályosítjuk. Ilyen módon 120 °C olvadáspontú 2-pirrolidino-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3,-d]piri- 40 midint állíthatunk elő. A termék súlya 3 g. Elemzés: (C16 H 22 N 4 0 3 ) Ms: 318,37 Számított: C = 60,36%; H=6,97%; N= 17,60%; Talált: C = 60,12%; H = 7,26%; 45 N = 17,68%. 10,6 g fenti 0-ketoésztert feloldunk 10 ml ecetsavban, majd az oldathoz keverés és hűtés közben hozzáadjuk 0,6 g bróm 5 ml ecetsavban készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékle- 50 ten állni hagyjuk, az oldószert 40 C°-on vákuumban elpárologtatjuk és a párlási maradékot 10 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 1,4 ml trietilaminhoz adjuk hozzá, majd az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ezután elpáro- 55 logtatjuk, a párlási maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan részeket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk, bepároljuk és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,76 g (76%) 2-pirrolidino-5-oxo-6-karbetoxi 8-etil- 60 5,8-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidint állíthatunk elő, op.: 202 °C. Elemzés: (C16 H 20 N 4 0 3 ) Ms: 316,35 Számított: C = 60,74%; H = 6,37%; N= 17,71%; 65 Talált: C = 60,39%; H = 6,17%; N= 17,53%. 0,9 g fenti észtert és 20 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A keletkezett reakcióterméket a 2. példában leírt módon különítjük el. A terméket dimetilformamidból kristályosítjuk át: ilyen módon 0,37 g 2-pirrolidino-5-oxo-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat állíthatunk elő. A termék olvadáspontja 315—316 °C (Kofler-blokkon meghatározva). Elemzés: (C14 H 16 N 4 0 3 ) Ms: 288,3 Számított: C = 58,32%; H = 5,59%; N= 19,44%; Talált: C = 58,02%; H = 5,68%; N = 19,50%. 4. példa 2 -(4 -hidroxi-piperidil)-5-oxo-8-etil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav. [(I) általános képletű vegyület, R (3) képletű csoport, R'=-C2 H S ] Keverővel, brómozó feltéttel és hőmérővel ellátott 1 literes, 3 nyakú gömblombikban 400 ml terc-butilalkoholból és 8 g fémkáliumból kálium-terc-butilátot állítunk elő. Az oldat hőmérsékletét 20 C°-ra állítjuk be, majd 66 g 2-klór-4-[N-(j3-karbetoxietil) N-etilamino]-5-karbetoxi-pirimidint adunk az elegyhez és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük: eközben a káliumsó az oldatból kiválik. Az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és az oldat pH-ját keverés közben 4 n sósavval pH = 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 320 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 46 g (81,2%) 2-klór-5-oxo-6-karbetoxi-8-etil 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-d]pirimidint állíthatunk elő, op.: 146 °C. Elemzés: (C12 H 14 C1N 3 0 3 ) Ms: 283,5 Számított: C = 50,79%; H = 5,07%; N= 14,81%; Cl =12,50%; Talált: C = 51,10%; H = 5,14%; N = 14,61%; Cl =12,68%. 64 g (0,22 mól) fentiek szerint előállított 0-ketoésztert feloldunk 250 ml kloroformban. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és 300 ml kloroformban oldott 35,1 g (0,44 grammatomsúly) brómot adunk hozzá. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10-15 C C legyen - ilyen módon az adagolás mintegy 2 órát vesz igénybe. Az oldatot az adagolás befejeztével 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot 200 ml vízmentes kloroformban oldjuk. Az oldatot jégfürdőn keverjük, majd 100 ml kloroformban oldott 50 g (0,48 mól) trietilamint adunk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 10-15 °C legyen. (Az adagolás ideje 2 óra). Az adagolás után az elegyet 1 órán keresztül 20 C°-on keverjük, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a paflási maradékot 200 ml vízben feloldjuk. Az oldhatatlan részt benzollal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradt maradékot 450 ml 1 :1 aceton-benzol elegyből kristályosítjuk át. Ilyen módon 50 g (78,1%) 2-klór-5-oxo-5
