167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására

21 167999 2.2 7. példa 8. példa 10. példa 11. példa Törzsek Törzsek TSZK AAK TSZK AAK TSZK AAK TSZK AAK 1 Staphylococcus 209 P 3,1 0,8 12,5 12,5 100 50 >100 25 2 Streptococcus „A" 3,1 0,8 25 25 100 50 >100 25 3 Bacillus subtilis 0,8 0,4 6,2 3,1 MOO 100 100 12,5 4 Bordetella bronchiseptica>100 3,1 50 12,5 100 25 100 12,5 5 Pyocyanis A 22 >100 100 12,5 25 : >100 50 >100 100 6 Pypcyanis TUR >100 100 >100 25 : >100 50 >100 100 7 Esherichia Coli 95 12,5 1,6 0,8 0,8 6,2 1,6 25 1,6 8 Klebsiella pneumoniae 1,6 0,4 1,6 0,8 6,2 6,2 12,5 3,1 9 Salmonella typni 12,5 1,6 1,6 6,2 12,5 3,1 50 6,2 10 Shigellia sonnei 12,5 1,6 0,8 0,8 3,1 12,5 12,5 1,6 11 Proteus vulgaris 50 12,5 1,6 6,2 25 3,1 50 -25 12 Proteus mirabilis 100 6,2 0,8 0,8 12,5 3,1 25 6,2 13 Proteus morganii 12,5 3,1 0,8 0,8 6,2 3,1 25 3,1 A vizsgálatok eredményeképpen azt találtuk, hogy a 4., 5., 6., 7., 8., 10., 11. és 16. példa szerint előállított vegyületek különösen hatásosan gátolják a gramm-negatív törzsek növekedését. Megállapítottuk, hogy a vegyületek minimális gátló koncentrációi sokkal kisebbek az agar-agar tápközegben, mint a triptikáz-szója tápközegben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az ember- és állatgyógyászatban orális vagy parenterális úton adható antibakteriális szerekként alkalmazhatjuk. Az orális készítmények - így a tabletták és kapszulák -50-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) álalános képletű vegyületekből adott esetben parenterális készítményeket, így oldatokat is előállíthatunk. A 20 vizes oldatok 5-10% hatóanyagot tartalmazhatnak; az oldatok pH-ja 6—7 lehet. Az oldatok izotóniáját nátriumklorid hozzáadásával biztosíthatjuk. Azokat a vegyületeket, amelyek vízben a fent megadott határnál kevésbé oldódnak, 300-as vagy 600-as polietilén-25 glikol vizes oldatában oldhatjuk fel 10-40%-os koncentrációban vagy oldószerként propilénglikolt alkalmazhatunk. Szolubilizálószerként adott esetben tercier alkilamidokat is alkalmazhatunk, így N-dimetilacetamidot vagy N-dietilacetamidot, laktamidot vagy 30 5%-os benzilalkohol-oldatot. Az így előállított oldatot szűréssel vagy autoklávban végzett kezeléssel sterilizálhatjuk, majd 5—10 ml-es ampullákba tölthetjük. A II. táblázatban a 12—16. példák szerint előállított vegyületek agar-agar tápközegen mért minimális 35 gátló koncentrációit adjuk meg £íg/ml egységekben. II. táblázat 12. példa 13. példa 14. példa 15. példa 16. példa 1. Staphylococcus 20 P 1,6 6,2 3,1 3,1 0,8 2. Streptococcus „A" 3,1 6,2 1,6 1,6 0,8 3. Bacillus subtilis 100 3,1 3,1 1,6 50 4. Bordetella bronchiseptica 100 12,5 3,1 3,1 12,5 5. Pyocyanis A 22 100 100 100 25 50 12,5 6. Escherichia coli 95 0,8 50 50 100 3,1 7. Klebsiella pneumoniae 0,4 - 1,6 0,4 0,8 0,2 8. Salmonella typhi 0,8 12,5 3,1 12,5 1,6 9. Shigellia sonnei 0,8 1,6 0,8 1,6 0,8 10. Proteus vulgaris 0,8 6,2 3,1 12,5 6,2 11. Proteus mirabilis 6,2 12,5 6,2 12,5 12,5 12. Proteus morganii 0,8 6,2 1,6 6,2 1,6 Gyógyászati alkalmazás szempontjából a 8. példa szerint előállított vegyület látszik legalkalmasabbnak. 55 A vegyületet további vizsgálatoknak vetettük alá: antimikrobiális hatását - a nalidixinsawal (l-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav és a 3. példa szerint előállított, 2-pirrolidin-gyűrűt tartalmazó származékkal együtt - 25 baktériumtörzsön 60 vizsgáltuk meg. Az egyes minimális gátló koncentrációkat (agai táptalajon) szilárd közegben hígításos módszerrel 5 alkalommal határoztuk meg. A három vegyületre kapott középértékeket a III. táblázatban tüntetjük fel. 65 A táblázat adataiból látható, hogy a leghatásosabb vegyület a 8. példa szerint előállított termék, mivel a termék a gramm-negatív kórokozókat a másik kettőnél kisebb koncentrációban gátolja. A találmány tárgyát képező eljárással előállított 8. példa szerinti vegyület toxicitása ugyanakkor igen kicsi: rágcsálókon (egereken és patkányokon) perorális adagolás esetén 4 g (kg dózisig nem észleltünk mortalitást, kutyák pedig 6 héten keresztül a toxicitás legkisebb jele nélkül viselték el a vegyület 100 mg/kg napi adagját. A 8. példa szerint előállított termék orális úton 11