167999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-rövidszénláncú alkil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido (2,3-d) pirimidin-6-karbonsavak előállítására
23 167999 24 -III. táblázat nalidixinsav 3. példa szer-8. példa szerintii regyület rinti vegyület Törzsek Törzsek átlag szórás átlag szórás átlag szórás lOOjug/ml Mg/ml 100jug/ml jug/ml 100 Mg/ml Mg/ml Staphylococcus 209 P 16,24 8,4 3,42 1,68 6,22 3,5 Staphylococcus 9144 25 8,84 4,04 2,06 6,22 3,5 Staphylococcus SIM 56,25 31,45 14,98 8,42 12,48 3,33 Streptococcus A 561 18,74 19,65 2,82 2,1 13,74 6,86 Streptococcus DM 19* 100 0 100 0 100 0 Bacillus subtilis 6633 72 0,75 1 0,6 8,1 9,54 Brondetella bronchiseptica 4617 25 17,67 80 27,36 75 35,35 Pseudomonas aeruginosa A 22 60 37,91 100 0 12,5 0 Pseudomonas aeruginosa 72—345 60 37,91 75 35,35 13,74 6,86 Escherichia coli 95 I. S. M. 21,87 6,25 32,5 16,77 5,14 4,57 Escherichia coli 54-127 OMS 2,15 1,14 15,625 9,5 5,66 5 Escherichia coli LRB 45 3,1 2,16 15,625 9,5 2,04 1,019 Escherichia coli LRB 67 2,7 0,75 12,5 0 1,2 0,565 Escherichia coli Cho 4,04 2,41 32,5 16,77 2,66 2,15 Escherichia coli 111 B4 2,34 1,14 15,62 9,38 1,64 1,35 Klebsiella pneumoniae 10 031 1,4 0,4 1,2 0,33 1,88 1,039 Salmonella typhi 0901 2,7 0,75 23,74 16,77 2,06 2,063 Staphylococcus enteritidis DANYZ 2,75 2,3 21,9 18,75 1,2 0,565 Staphylococcus Oranienburg 10—66* 100 0 100 0 27,5 7,5 Arizona 6211 3,12 1,7 27,5 13,7 1,26 1,138 Providencia 0223* 100 0 100 0 16,24 8,4 Shigellia sonnei I. P. S. 1,58 0,77 10,6 8,74 0,56 0,22 Proteus vulgaris 12-53 0,88 0,438 5,6 4,08 0,36 0,09 Proteus mirabilis Nig 3,42 1,68 30 11,18 1,58 0,3 Proteus morganii A 236 0,36 0,26 0,56 0,22 0,4 0 *A jelzett törzsekkel csak egy kísérletet végeztünk. adagolva gyorsan felszívódik és lényegileg a vizeleten keresztül választódik ki a szervezetből. A vizeletben a vegyület igen kis dózisainál is a legtöbb gramm-negatív kórokozó minimális gátló koncentrációjánál nagyobb töménységet érünk el. Ennek bizonyítására 20 kg-os kutyának oeseophagiás szondával 50 mg 8. példa szerinti vegyületet adtunk (ez a mennyiség 2,5 mg/kg dózisnak felelt meg). Az állatból a kezelés után a 3. és 7. órában szondával vizeletet vettünk, majd a minta antibakteriális aktivitását a beadott vegyülethez mint a referencia termékhez viszonyítva megmértük. Azt találtuk, hogy a vizelet koncentrációja 3 órával a vegyület beadása után 185 Mg/ml, 7 órával a vegyület beadása után 90 /ug/ml. Még ez az utóbbi koncentráció is sokkal nagyobb, mint a tanulmányozott gramm-negatív kórokozók többségének elpusztításához szükséges töménység, így ez a koncentráció biztosítja a colibacillusok és a Proteus-törzsbeli baktériumok elpusztítását. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 8-(rövidszénláncú) -alkil-5-oxo- 5,8 - dihidro -pirido [2,3 - d] pirimidin-6-karbonsavak előállítására, ahol R hidrogénatomot, 1 -4 szénatomszámú alkilmerkapto-csoportot vagy egy -NRiR2 általános képletű csoportot jelent, mely utóbbi jelentése pirrolidino-csoport, helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal helyettesített piperidino-csoport, helyettesítetlen vagy nitrogénatomján 1-5 40 szénatomszámú alkilcsoporttal, 2-5 szénatomszámú alkenilcsoporttal, hidroxi-(l —4 szénatomszámú)-alkilcsoporttal, benzilcsoporttal, (1-4 szénatomszámú alkoxi)-benzilcsoporttal, halogénbenzil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy formilcsoporttal helyettesített pi-45 perazinocsoport, és R' 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) 1. egy (II) általános képletű 4-klór-5-karbetoxipirimidint, ahol R jelentése a fenti, egy R' - NH - CH2 - CH 2 - COOR, 50 általános képletű j3-amino-propionsav-alkilészterrel, ahol R' jelentése a fenti és R4 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, kondenzálunk, majd 2. a kapott (III) általános képletű 4-[N-(|3-karbalkoxietil)-N-(rövidszénláncú alkü)-amino ]-5-karbetoxi-55 pirimidint, ahol R, R' és R4 jelentése a fenti, egy alkálialkoholát, előnyösen egy tercier rövidszénláncú alkálialkoholát jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, majd 3. a kapott (IV) általános képletű 0-ketoésztert, 60 ahol R, R' és R4 jelentése a fenti, egy halogénnel vagy szulfuril-kloriddal kezeljük, majd 4. a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R, R' és R4 jelentése a fenti, és Halogén halogénatomot jelent, egy tri-(rövidszénláncú)alkilaminnal de-65 hidrohalogénezzük, végül 12
