167998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-nitro- indán-1,3- dion-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 167998 4 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-, aralkil- vagy heterociklusos csoportot jelent, és bármely két szomszédos Rj és R2, R2 és R 3 vagy R 3 és R4 csoport karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűrendszerré egyesíthető, de Rj, R2 , R 3 és R 4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent — illetve e vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sói egy vagy több ugyancsak gyógyszerészetileg alkalmazható töltőanyaggal együtt gyógyászati termékekké alakíthatók. Megjegyezzük, hogy a fenti definíció nem terjed ki a 2-nitro-indán-l,3-diont tartalmazó készítményekre. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények előállíthatók belégzés céljára igen finom por alakjában, vagy kemény zselatin kapszulában. Steril folyékony töltőanyaggal ugyancsak előállíthatók injekció formájában is. Néhány (I) általános képletű vegyület orálisan adagolva is aktív, így e vegyületeket tabletták, kapszulák, pirulák vagy szirupok formájában is kikészíthetjük. A találmány szerinti készítményeket legelőnyösebben dózisegységek formájában vagy más olyan kivitelben hozzuk forgalomba, amely lehetővé teszi, hogy a beteg önmaga vegye be a gyógyszert. Kívánt esetben a készítményhez kis mennyiségű tüdőtágító komponenst is adhatunk, amely egyrészt gátolja a köhögéses reakciót, másrészt asztmás roham esetén azonnali megkönnyebbülést okoz. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa az alkalmazott speciális vegyülettől függ, a vegyületeket azonban általában napi 0,1-100 mg/testsúly kg dózisban adjuk meg. A gyógyszerek előállításához bármilyen szokásos töltőanyagot felhasználhatunk. Megjegyezzük, hogy a belégzésre szánt készítmények közül azok a legelőnyösebbek, ahol a porkeverék 50 mikronnál kisebb szemcseátmérőjű részecskékből áll. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenilcsoport, vagy bármely két szomszédos R csoport, így Rí és R2 , R 2 és R 3 , valamint R3 és R 4 együtt benzolgyűrűt vagy 4-7 szénatomos cikloalifás csoportot képezhet, de Rl9 R2 , R 3 és R 4 közül legalább az egyik hidrogénatomból eltérő csoportot jelent, és ha R,, R2 és R 4 jelentése hidrogén, R3 jelentése más, mint metoxicsoport, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá ha Rí, R2 és R3 jelentése hidrogén, R4 jelentése más, mint klóratom, brómatom, vagy metilcsoport, és ha Rí és R2 hidrogénatomot, R 3 pedig metoxicsoportot jelent, R4 jelentése más, mint metoxicsoport. Rt , R 2 , R 3 és R4 például a következő csoportokat jelentheti: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, fenil-, benzil- vagy piridilcsoport, vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Ezenkívül az Rt és R 2 , R 2 és R3 vagy R 3 és R 4 csoportok együttesen egy 1,2-fenilén- vagy 1,2-ciklohexilén-gyűrű maradékát is képezhetik, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenst is hordozhat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül kiemelkedő aktivitással rendelkeznek az alábbi származékok, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói: 5,6-dimetil-2-nitro-indán-1,3-dion, 2-nitro-benz(f)indán-l ,3-dion, 5 4-metoxi-6-etil-2-nitro-indán-l ,3-dion, 4-n-butoxi-2-nitro-indán-l ,3-dion, 4,6-dimetil-2-nitro-indán-1,3-dion, 5-metil-2-nitro-indán-l,3-dion és 4-fluor-2-nitro-indán-l ,3-dion. 10 Az előző bekezdésben utaltunk az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira. Ilyenek az alkálifémsók, így a nátrium-és káliumsók, valamint a szerves bázisokkal, például aminokkal, illetve aminvegyületekkel képezett sók. E 15 vegyületek vízmentesen vagy egyszeresen vagy többszörösen hidratált formában fordulnak elő. A találmány oltalmi köre mindezen vegyületek előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány 20 szerint a (II) általános képletű indán-1,3-dionok — ahol Rí, R2 R 3 és R 4 jelentése a fenti - nitrálásával állíthatók elő. A nitrálás különböző hőmérsékleteken végezhető, a reakciót azonban rendszerint 25 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót 25 előnyösen —20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen +10 C°-on végezzük. A termékeket 10-85%-os hozammal kapjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek különböző ismert módszerekkel állíthatók elő, a 30 jelenlevő szubsztituensek természetétől függően. Egyetlen, viszonylag közömbös szubsztituens esetében, amilyen pl. a metil-, metoxi- vagy fenilcsoport, a legalkalmasabb módszer a (III) általános képletű vegyületnek — ahol R a közömbös szubsztituens és X 35 alkilcsoport - etilacetáttal való Claisen-kondenzációja-Ha a (III) általános képletű vegyület a 3-as és 6-os helyzetben alkil- vagy alkoxi-szubsztituenseket tartalmaz, a Claisen-kondenzáció néha csak kis hozamhoz 40 vezet, és ugyanez a helyzet a 4,5-metiléndioxi-vegyület esetében is. Ilyen esetekben célszerűen (IV) általános képletű vegyületekből indulhatunk ki -ahol Rj és R2 4- vagy 7-alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, vagy Rí és R2 együtt 5,6-metiléndioxi-csopor-45 tot képez —, amely a megfelelő. anhidridből és ecetsavanhidridből állítható elő erős bázis, például nátriummetoxid jelenlétében. Reakcióképes halogénatomokat tartalmazó vegyületek előállítására egyik fenti módszer sem alkalmas; 50 ebben az esetben a legalkalmasabb eljárásmód a Knoevenagel-reakció. Ez abban áll, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk. Az (V) általános képletben Rí, R2, R 3 és R 4 egymástól függetle-55 nül hidrogén- vagy halogénatomot jelent. Legalkalmasabb (és leggazdaságosabb) aktív metilén-vegyület az etil-acetoacetát, ez a reagens azonban a 4-bróm- és tetraklór-vegyületek előállításánál nehézségeket okoz a (VI), illetve (VII) általános képletű vegyületek 60 elkülönítésében. Ezért az etil-acetoacetát helyett ebben az esetben a könnyebben eltávolítható terc-butil-acetoacetátot alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertet-65 jük. 2
