167986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa- helyettesített-alfa-acilamino)- acetamido-penam-3- karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint takarmánykiegészítő és növekedést serkentő szerek előállítására
13 167986 14 trietil-aminnal és 150 térfogatrész vizmentes benzollal készült keverékéhez 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten 27 súlyrész trimetil-klór-szilán 40 térfogatrész benzollal készült oldatát csepegtetjük. A nedvesség távoltartása mellett a kapott reakció elegyet 5 visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtésé után a kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot (22 súlyrész, 100%), kiszűrjük és gondosan benzollal kimossuk. Az egyesített benzolos oldatokhoz 5 C°-on 17 súlyrész foszgén 50 térfogatrész 10 benzollal készült oldatát adjuk és a kapott elegyet 1 éjszakán át 5 C°-on tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a desztillálási maradékot olajszivattyúval megszárítjuk. A kapott anyagot aceton és pentán elegyéből átkristályosítjuk. 15 Termelési hányad: 81%. Olvadáspont: 104 °C. Elemzés: számított: C% = 37,7; H% = 3,7; Cl% = 18,6; N%=14,7; 20 t! = 4,3; Cl% ===== 17,7; talált: C%==39,3: N% == 14,7. Infravörös spektroszkópiai sávok 1798, 1740, 1690 és 1660 cm-1 -nél. Mágneses rezonanciaspektroszkópiai jelek: 5,65-6,3 (4 H) és 7,45 ppm (3 25 H) r értékeken. A termék a magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatok tanúsága szerint még 5-10% N-acetil-imidazolidont tartalmaz, ez azonban az ampicillinnel végzett reagáltatásnál (lásd példa A) részét) zavart nem okoz. 30 C) N-acetil-imidazolidon-2 (LIII képlet) 25,8 súlyrész imidazolidon-2 350 térfogatrész vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 60 perc leforgása alatt 0 C°-on 23,6 súlyrész acetil-klorid 100 térfogatrész tetrahidrofuránnal készült oldatát 35 csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd bizonyos időn át az oldaton száraz levegőt fúvatunk keresztül. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a desztillálási maradékot forrásban tartott nitrometánból átkristályosítjuk. 40 Termelési hányad: 52%. Olvadáspont: 188 °C. Elemzés: számított: C%==46,9; H% = 6,9; N% = 21,9; talált: C% = 47,0; H% = 6,2 N%==22,5; 45 Infravörös spektroszkópiai sávok 3230, 1730 és 1640 cm-1 -nél. Magmágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek: 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) és 7,6 (3 H) r értékeken. 50 2. példa A)D-a-[(3-metilaminokarbonü-imidazolidin-2-on-lil) -karbonilamino]-benzil-penicülin-nátriumsó (LIV képlet) Az 1. példa A) részében ismertetett módon 6,5 55 súlyrész 1 -(N-metil-N-trimetüszilil-aminokarbonil)imidazolidon-2 és 14 súlyrész ampicülin reagáltatása útján állítható elő a kívánt termék. Termelési hányad: 27%. /Haktámtartalom: 83%. 60 Elemzés: számított: C% == 46,5; H% == 4,9; N% = 14,8; S% = 5,6; talált: C% = 46,0; H% = 5,6; N%==14,0; S% = 5,2. 65 Infravörös spektroszkópiai sávok 3330, 1765, 1722, 1672 és 1266 cm-1 -nél. Magmágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek: 2,3-2,8 (5 H) 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,85 (1 H), 6,25 (4 H), 7,15 (3 H), 8,45 (3 H) és 8,5 ppm (3 H) T értékeken. Hatékonysága állatkísérletekben: B, C és D. Hatékonysága Escherichia coli 183/58 ellen: 1,6 Hatékonysága Proteus morganii 932 ellen: 1,6 Hatékonysága Pseudomonas aeruginosa Walter ellen: 25 Hatékonysága Klebsiella 63 ellen: 12 B) 3-(N-metil-N-trimetilszilil-aminokarbonü)-imidazolidin-2-on-l-karbonilklorid (LV képlet) 7,1 súlyrész N-metilaminokarbonil-imidazolidon-2 150 térfogatrész benzollal és 12 súlyrész trietil-aminnal készült szuszpenziójához 30 perc leforgása alatt keverés közben és a nedvesség távoltartása mellett szobahőmérsékleten 13 súlyrész trimetil-klór-szilánt csepegtetünk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a képződött trietil-aminhidrokloridot kiszűrjük és a reakcióelegyhez 5 súlyrész foszgén 20 térfogatrész benzollal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a desztillálási maradékot olajszivattyúval megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot benzol és pentán 1:1 arányú elegyével feliszapoljuk és leszívatjuk, a kapott szűrletet szárazra pároljuk, a szárazra párolt anyagot vízmentes éterrel újra feliszapoljuk és ismételten leszívatjuk. Az így kapott szűrletet jéggel mintegy 1 órán át hűtjük, a kiváló csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A félig megszilárdult anyagot olajszivattyúval megszárítjuk. A magmágneses rezonancia-spektroszkópiai vizsgálat szerint az így kapott anyag 1-metilaminokarbonilimidazolidon-2 (magmágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek 6,1, 6,5 és 7,15 T értékeken és 3-(N-metü-N-trimetilszililamino-karbonil)-imidazolidin-2-on-1 -karbonilklorid (magmágneses rezonancia-spektroszkópaiai jelek 6,0, 7,0 és 9,7 ppm T értékeken 3 : 1 arányú elegye. Az utóbbi vegyület ampicillinnel a megfelelő penicillinné reagál, (lásd 2. példa A) részét). C) N-(metilaminokarbonil)-imidazolidin-2-on (LVI képlet) 20 térfogatrész 50%-os metil-amin-oldat 50 térfogatrész tetrahidrofuránnal készült oldatának pH értékét koncentrált sósavval 8,5-re beállítjuk, majd az oldathoz jeges hűtés közben kis adagokban 14,9 súlyrész N-klórkarbonil-imidazolidon-2-t adunk és az oldat pH értékét trietil-amin egyidejű beadagolása útján 8,5-en tartjuk. Ezután az oldatot addig keverjük, míg a trietil-amin beadagolása után a pH értéke 15 percen át állandó marad. Ekkor a pH értékét sósav bedagolása útján 6,5-re beállítjuk és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A desztillálási maradékot leszívatjuk, kevés jeges vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Termelési hányad: 72%. Olvadáspont: 198 °C. Elemzés: számított: C% = 41,9; H% = 6,2; N%==29,4; talált: C%==41,7; H%==6,5; N% = 30,2. Infravörös spektroszkópiai sávok 3220, 1728 és 1645 cm-'-nél. Magmágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek: 2,0 (1 H), 2,5 (1 H), 6,2 (2 H), 6,6 (2 H) és 7,2 ppm (3 H) r értékeken. 7
