167986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa- helyettesített-alfa-acilamino)- acetamido-penam-3- karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint takarmánykiegészítő és növekedést serkentő szerek előállítására
11 167986 12 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű penam-karbonsav-származékok önmagukban és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva a gyógyszergyártásban ismert módon kikészíthet ők és beadhatók. Orális beadás esetén beadhatók például keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú timföldeket tartalmazó tabletták, kapszulák, cseppek vagy granulátumok formájában, önmagukban vagy az említett adalékanyagokkal ekvivalens adalékanyagokkal kombinálva. Orálisan beadhatók továbbá szirupok és szuszpenziók formájában, melyek az e célra alkalmas színezékeket és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. Az I általános képletű penam-karbonsav-származékok beadhatók továbbá parenterálisan, így például intramusculárisan, subcutan vagy intravénásán, esetleg csepegtetett infúzió formájában. Parenterális beadás esetén legalkalmasabb a steril oldat, mely az oldat izotóniássá tételére további oldott anyagokat, így például nátrium-kloridot vagy glükózt tartalmazhat. Ilyen oldatok előállítására célszerűen penam-karbonsav-származékokat folyadékmentes ampullákba töltve használjuk. Orális és parenterális adagolás esetén a célszerű dózis nagysága 25 000 és 1 000 000 E/kg testsúly/nap értékek között mozog. Beadható a fenti dózis egyszerre, infúzió formájában vagy több kisebb dózisban. Lokális kezelés esetén az I általános képletű penam-karbonsav-származékok elkészíthetők és felhasználhatók kenőcsök vagy porkészítmények formájában. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. A példákban használt 6-(a-amino-abenzil)-acetamido-penam-3-karbonsav mintegy 14% vizet tartalmaz, azonban azonos eredményekre jutunk, ha a vízmentes 6-(a-amino-a-benzil)-acetamido-penam-3-karbonsavat (lásd a 3 144 445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) használunk. Ha nyomatékosan nincs más jellegű utalás, akkor a példákban használt „ampicillin" kifejezés alatt a D(—)- = R-konfigurációjú (oldalláncán) 6-(a-£mino-abenzil)-acetamido-penam-3-karbonsavat értjük. A példákban a j3-laktámtartalmat jodometriásan határozzuk meg. Az ismertetésre kerülő penam-karbonsav-származékok infravörös spektruma megfelel a felépítésük alapján várhatónak. A magmágneses rezonancia-spektrumokat CD3 OD-oldatban vettük fel. A példákban megadott jelek megfelelnek az I általános képletű penam-karbonsavszármazékok szerkezete alapján várható jeleknek. A jelek helyzetét r-értékekben adjuk meg. Az elemzési eredmények kiszámításánál a víztartalmat figyelembe vettük. „Hatékonysága állatkísérletben" jelöléssel adjuk meg az állatkísérletek eredményeit. „A" azt jelenti, hogy az adott vegyület Pseudomonas aeruginosa F 41 baktériummal fertőzött egér kezelése esetén hatékonyabbnak bizonyul a carbenicillinnél, ,,B" jelentése azt, hogy az adott vegyület Klebsiella 63 baktériummal szemben hatékonyabb a carbenicillinnél. Továbbá „C" jelentése az, hogy az adott vegyület hatékonyabb a cephalotinnál Klebsiella 63 baktériummal szemben, és „D" jelentése az, hogy az adott vegyület Klebsiella 63 baktériummal szemben hatékonyabb, mint a cephalexin. Bizonyos baktériumokkal szembeni hatékonyság ismertetése során megadott számok (E/ml) minimális gátlási koncentrációk sorozatos hígítási kísérletben 24 órán inkubálás után mérve. 5 1. példa A) D-a-[(3-acetil-imidazolidin-2-on-l -il)-karbonilaminoj-benzil-penicillin-nátriumsó (LI képlet) 17,5 súlyrész ampicillint 140 térfogatrész 80%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban szuszpendálunk, majd 10 a kapott szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként annyi trietil-amint adunk 20 C°-on (körülbelül 6,3 súlyrész), hogy tiszta oldat képződjék és az oldat üvegelektródával mérhető pH értéke 7,5 és 8,2 között legyen. Ezután a kapott oldatot 0 C°-ra lehűtjük és 15 keverés közben kis adagokban 30 perc leforgása alatt 7,6 súlyrész 3-acetil-imidazolidin-2-on-l-karbonilkloridot adagolunk hozzá, amikor is trietil amin egyidejű beadagolása útján az oldat pH értékét 7 és 8 között tartjuk. A kapott reakcióelegyet ezt követően 0 C°-on 20 10 percen át, majd szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a pH 7-8 értéken tartására további trietilamin adagolásra már nincs szükség. Ekkor a reakcióelegyhez 150 térfogatrész vizet adunk és a tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten for-25 gó bepárlóban gondosan eltávolítjuk. Az így kapott vizes oldatot etilacetáttal kirázzuk, majd 250 térfogatrész friss etilacetátot rétegezünk fölé és jeges hűtés mellett hígított sósavval pH értékét 1,5 és 2,0 közé beállítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 30 50 térfogatrész vízzel mossuk, és egy órán át hűtőszekrényben vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a penicillin oldatához nátrium-2-etilhexanoát metanolt tartalmazó éterrel készült oldatából mintegy 45 térfogatrészt adunk. A kapott keveré-35 ket forgó bepárlóban olajos konzisztenciájúra betöményítjük, majd erős rázás útján megfelelő mennyiségű metanolban feloldjuk és élénk keverés közben 500 térfogatrész 10% metanolt tartalmazó éterbe gyorsan becsepegtetjük. Az éteres keveréket 30 percen át 40 ülepedni hagyjuk, a kapott csapadékról az anyalúgot dekantáljuk, a csapadékot éterrel mégegyszer feliszapoljuk, leszívatjuk és vízmentes éterrel alaposan mossuk. Vákuumexszikkátorban P2 0 5 felett végzett szárítás eredményeképpen a penicillin nátriumsóját 45 kapjuk fehér szilárd anyag formájában. Termelési hányad: 95%. 0-laktámtartalom: 84%. Elemzés: számított: C% = 48,3; H% = 4,9; N%=12,8; 50 S% = 5,8; talált: C% = 48,6; (H% = 6,2); N% = 11,7; S% = 5,6; Mágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek: 2,3—2,7(5 H), 4,3(1 H), 4,5(2 H), 5,8(1 H), 6,15(4 H), 7,5(3 H), 55 8,4(3 H), és 8,45 ppm (3 H) T értékeken. A termék elektroforézis útján végzett vizsgálata során csak antibiotikumként ható folt észlelhető. Hatékonysága állatkísérleteknél: B és C. Hatékonysága Escherichia coli 183/58 ellen: 3 60 Hatékonysága Proteus morganii 932 ellen: 6 Hatékonysága Pseudomonos aeruginosa Bonn ellen: 25 Hatékonysága Klebsiella 63 ellen: 25 B) 3-acetil-imidazolidin-2-on-l-karbonilklorid (LH képlet) 65 20 súlyrész N-acetil-imidazolidon-2 25 súlyrész
