167986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa- helyettesített-alfa-acilamino)- acetamido-penam-3- karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint takarmánykiegészítő és növekedést serkentő szerek előállítására

5 167986 6 N-etil-piperidin adagolása mellett. A találmány szerinti eljárás foganatosítható továbbá víz és vízzel nem elegyedő oldószer, így például éter, kloroform, metilén-klorid, széndiszulfid, izobutilmetilketon, etilacetát vagy benzol elegyeben, amikor is célszerűen erős keverést alkalmazunk és a pH értékét bázikus anyag vagy pufferoldat "hozzáadása útján 4,5 és 9,0 vagy például 2,0 és 3,0 között tartjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során, mint az a legtöbb kémiai reakció esetén igaz, használhatók a példákban megadott hőmérsékleteknél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek. Ha azonban a példákban megadott hőmérsékletektől jelentősen eltérünk, növekvő mértékben mellékreakciók játszódnak le, miáltal a termelési hányad csökken és a termékek tisztasága romlik. Másrészt túl alacsony hőmérséklet alkalmazása esetén a reakciósebesség annyira lecsökken, hogy a termelési hányad jelentősen kisebbé válik. Ezért előnyösnek bizonyul a • -20 °C és +50 °C, különösen a mintegy 0 °C és +20°C közötti reakcióhőmérséklet. A reakciópartnerek egymással ekvimolekuláris mennyiségben reagáltathatok. Célszerűnek bizonyul azonban, ha a reakciópartnerek egyikét feleslegben használjuk, mert ezáltal az előállítani kívánt penamkarbonsav-származék megtisztítása szennyeződéseitől egyszerűbbé válik, és termelési hányada megnő. így használhatók például a II általános képletű vegyületek 0,1—0,3 grammegyenérték-súlynyi feleslegben, ez esetben ugyanis az A helyettesítőként IV, V, VI vagy VII általános képletű csoportot tartalmazó III általános képletű reakciópartnerek kevésbé bomlanak vizet tartalmazó oldószerelegyekben. AII általános képletű reakciópartnerek feleslege vizes ásványi savoldatban tanúsított nagy oklékonysága folytán a reakcióelegy végső feldolgozása során könnyen eltávolítható. Másrészről előnyösnek bizonyul, ha a III általános képletű reakciópartnereket például 0,1—1,0 grammegyenérték-súlynyi feleslegben használjuk. Ez esetben ugyanis például a II általános képletű reakciópartnereket nagyobb mértékben hasznosítjuk, és ezáltal a III általános képletű reakciópartner mellékreakcióként végbemenő bomlását vizet tartalmazó oldószerelegyekben kompenzáljuk. Minthogy a feleslegben adagolt III általános képletű vegyületek vizes közegben nagy sebességgel közömbös vegyületekké alakulnak, és ezek a vegyületek könnyen elkülöníthetők, az előállítani kívánt panam-karbonsav-származék tisztasága nem csökken. A felhasznált bázis mennyiségét például egy adott pH érték megtartásához szükséges mennyiség határozza meg. Ha a pH mérését és beállítását nem végezzük el vagy a pH mérése és beállítása a hígítószer kielégítő víztartalma miatt nem lehetséges, akkor II általános képletű kiindulási anyagok esetén előnyösen 2 grammegyenérték-súlynyi bázist adagolunk a reakcióelegyhez. A találmány szerinti eljárással előállított. I általános képletű penam-karbonsav-származékok és sóik szintetizálásánál használt reakcióelegyek feldolgozását a penam-karbonsav-származék előállítására ismert módon végezzük. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagokként használt II általános képletű vegyületek oldalláncuk aszimmetrikus (C*) konfigurációjának megfelelően D = B-könfigurációjúak vagy L — = S-konfigurációjúak. A II általános képletű vegyületek előállítását az 1 156 078 számú német szövetségi köztársaságbeli, a 3 342 677, 3 157 640, 2 985 648 és 5 3 140 282 számú amerikai egyesült államokbeli a 68/P290 számú dél-afrikai, valamint a 3 144445 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi.leírások ismertetik. Ez utóbbi vízmentes vegyületekre vonatkozik. A II általános képletű vegyületek bár-10 mely kristályos formájukban vagy konfigurációjukban alkalmasak kiindulási anyagként a találmány szerinti eljárás foganatosítására. A II általános képletű vegyületek 6-amino-penam-3-karbonsav-magja aszimmetria Centrumának konfigurációja megegyezik a például 15 Penicillin G-ből fermentációs úton előállítható 6-amino-penam-3-karbonsavak megfelelő aszimmetria centrumának konfigurációjával. A találmány szerinti eljárás foganatosítására használt III általános képletű vegyületek előállítását a 20 példák során ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű penam-karbonsav-származékok kemoterápiái hatékonyságát in vivo és in vitro kísérletekben vizsgáljuk. Az alábbi I és II táblázatokban megadjuk az in 25 vitro mért gátlási értékeket minimális gátlási koncentráció E/ml táptalaj egységekben (ismert módon egy mól penicillin 5 9514 x 108 E aktivitású). A gátlási értékek meghatározását folyékony közegben sorozatos hígítási kísérlettel kémcsövekben végezzük, a 30 leolvasást pedig 37 C°-on végzett 24 órás inkubálás után végezzük. A minimális gátlási koncentráció a hígítási sorban kapott zavarodásmentes kémcsőnek megfelelő érték. Táptalajként az alábbi általánosan használható 35 táptalajt használjuk. Lab Lemco (az Oxoid cég terméke) 10 g Pepton (a Difco cég terméke) 10 g D(+) dextróz, (a Merck cég terméke) 3g 7,4 pH értékű puffer 1000 ml 40 A táblázatokban a penam-karbonsav-származékokhoz rendelt szám a leírás további részében közölt példák számának felel meg, amelyekben bemutatjuk az egyes penam-karbonsav-származékok előállítását. A találmány szerinti eljárással előállított I általános 45 képletű peham-karbonsav-származékok hatékonysági területe kiterjed mind a Gram-pozitív, mind a Gramnégátív baktériumokra. Az I általános képletű penamkarbonsav-származékok különös előnye az, hogy mind in vitro, mind állatkísérletekben hatékonyak a 50 Klebsiella-Aerobacter csoportba tartozó, ampicilinnel és carbenicillinnel szemben rezisztens baktériumok; ampicillinnel és carbenicilinnel szemben rezisztens indolpozitív Proteus- és Providencia-baktériumok; ampicillinnel és carbenicillinnel szemben rezisztens 55 Escherichia colitörzsek és ampicillinnel és carbenicillinnel szemben rezisztens Pseudomonas aeruginosa és Serratia marcescens baktériumok ellen. A baktériumok elpusztításához szükséges koncentrációt szérum formájában parenterálisan végzett ada-60 golás után érjük el. A találmány szerinti eljárással előállított egyes I általános képletű penam-karbdnsav-származékokkal végzett állatkísérletek eredményeit a III táblázatban foglaljuk össze. 65 A penam-karbonsav-származékok kitűnő hatása 3