167983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinek előállítására
167983 3 4 szénláncú, telített, alifás, 1—6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, 2-metil-, butil-, n-hexil-, 2-metil-pentil-csoportot stb. értünk. A „rövidszénláncú alkenilcsoport" 3—6 szénatomos, etilénesen telítetlen alifás szénhidrogéncsoportokat, például allil-, krotil-, metakril-, 3-pentenil-, 3-hexenil-csoportot stb. jelent. A II általános képletű 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinek előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a rifamicin S-t egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, 0 °C és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a III általános képletben Rí rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, a- vagy /3-fenetil-csoport, és ahol R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A reakciót előnyösen egy dipoláris, aprotikus oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, érthető azonban, hogy a rifamicin S bármely más, általánosan használt oldószerben is reagál a III általános képletű vegyületekkel, és II általános képletű 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinek keletkeznek. „Dipoláris, aprotikus oldószer" alatt olyan igen poláros oldószert értünk, amely nem más, mint egy igen gyenge hidrogén-kötés-donor [Parker, Chemical Reviews, 69, 1 (1969)]. Ilyen oldószer például a dimetil-szulfoxid, dimetilacetamid, dimetilformamid, hexametil-foszfotriamid, acetonitril, N-metil-pirrolidon, aceton stb. A reakció ideje a használt oldószer minőségétől és a reagensként használt III általános képletű vegyülettől egyaránt függ. Gyakorlatilag a III általános képletű amin molekulasúlyának növekedésével és a használt oldószer polaritásának csökkenésével nő a reakcióidő és a II általános képletű vegyületekre számított kitermelés csökken, mivel eltávolítandó melléktermékek keletkeznek és/vagy szintén eltávolítandó nem reagált kiindulási anyag marad jelen. Abban az esetben, ha olyan III általános képletű vegyületeket használunk, ahol R1 például metil-, etil-, terc-butil- vagy allilcsoport, továbbá, ha a reakcióelegyet egy dipoláris, aprotikus oldószerrel, például dimetil-szulfoxiddal, dimetilacetamiddal vagy dimetilformamiddal készítjük el, a reakciót pedig 15 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, úgy igen rövid reakcióidő mellett (2 perctől 2 óráig) a II általános képletű vegyületeket, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, gyakorlatilag tisztán és kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg. Abban az esetben, ha a III általános képletben R1 cikloalkil-, fenil- vagy fenilalkilcsoport, és ilyen reagenst használunk, úgy a reakcióidő nő. Általánosságban szólva, ha a reakciót egy apoláros vagy egy protikus, poláris oldószerben, például benzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy alkoholokban végezzük, úgy a reakcióidő 3—4 órára nőhet, és az előállítani kívánt végterméket frakcionált kristályosítással vagy egy előnyös oldószerrel kivitelezett extrakcióval el kell kölünítenünk a melléktermékektől. A találmány szerinti eljárással előállított II általános képletű oxazino [5,6-c] rifamicineket a reakcióelegyből jól ismert eljárásokkal, például egyszerű szűréssel vagy extrakcióval, desztülációval és ezt 5 követő kristályosítással különítjük el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással előállított új 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicin-származékok használható antibiotikumok, amelyek igen hatásosak betegségeket 10 okozó baktériumok, különösen Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli ellen. Ezenfelül, a találmány szerinti eljárással előállított 15 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinek előnyösen használhatók intermedierként az 1 457 435 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett rifamicin SV-3-iminometil-származékok, különösen az igen jelentős antibiotikumok, a rifampicin előállításakor. A II általános 20 képletű oxazino [5,6-c] rifamicinek átalakítására a rifamicin SV 3-iminometil-származékaivá úgy járunk el, hogy az oxazino [5,6-c] rifamicineket primer aminokkal, hidrazinnal, egyszer szubsztituált hidrazinokkal reagáltatjuk. Például, ha egy II általános 25 képletű vegyületet egy szekunder vagy egy tercier amin jelenlétében l-amino-4-metil-piperazinnal reagáltatunk, úgy gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel, igen rövid, 15 perctől 3 óráig terjedő reakcióidő mellett, rifampicint kapunk. 30 A III általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy egy R1 -NH" 2 általános képletű amint vagy kétszeres ekvivalens mennyiségű formaldehiddel reagáltatunk, amikor egy bisz-hidroximetil-származékot kapunk, amely egy olyan III általános képletű 35 vegyület, ahol R2 hidrogénatom; vagy az amint kétszeres ekvivalens mennyiségű formaldehiddel és egy R2 OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, amikor egy bisz-[(rövidszánláncú)-alkoxi-metil]-származékot, azaz egy olyan III általános képletű vegyüle-40 tet kapunk, ahol R2 rövidszénláncú alkilcsoport. Ezen előállításra vonatkozóan lásd a következő irodalmat: J. Chem. Soc, 123, 532 (1923). A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 45 1. példa A II általános képletű vegyület előállítása, ahol R1 terc-butil-csoport. 40 ml dimetilformamidban 6,5 g N,N-bisz(hidroxi-50 metil)-terc-butilamint és 13,9 g rifamicin S-t oldunk, majd 100 ml térfogatú négynyakú lombikban 60 percen át, 33 °C hőmérsékleten keverjük az oldatot. 300 ml, 2 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük a reakcióelegyet. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapa-55 dékot, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. Ily módon 14,5 g terméket kapunk. Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban a 3500, 60 1715, 1680, 1650, 1605, 1380, 1325 és 975 cm,-'-es hullámhosszon látszik elnyelési maximum. 2. példa A II általános képletű vegyület előállítása, ahol az 65 általános képletben R1 allilcsoport. 2
