167983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinek előállítására

5 167983 6 100 ml-es négynyakú lombikba 40 ml dimetilacetamidot töltünk, 13,9 g rifamicin S-t oldunk az oldószerben, majd 7 g N,N-bisz(izopropoxi-metil)-allilamint adunk az oldathoz. Ezután 15 percen át 70 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezt 5 követően 300 ml, 2 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük, szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, vízzel mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. így 14,3 g terméket kapunk. 10 Az előállított vegyület kloroformos oldatában meghatározott infravörös abszorpciós spektrumban a 3500, 1740, 1720,1650,1380, 1330 és 975 cm-1

-es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. 15 3. példa A II általános képletű vegyület előállítására, ahol a II általános képletben R1 ciklohexilcsoport 40 ml dimetil-szulfoxidban 13,9 g rifamicin S-t és 6,5 g N,N-bisz(metoxi-metil)-ciklohexilamint oldunk, 20 az oldatot 100 ml térfogatú négynyakú reakcióedényben 45 percen át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 300 ml, 2 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük a reakcióelegyet. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, vízzel mossuk és 40 °C 25 hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. Ily módon 15,3 g terméket kapunk. Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban a következő 30 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3500, 1720, 1610, 1380, 1340 és 980 cm-1

. A fenti eljárást azzal a különbséggel megismételve, hogy a rifamicin S-t N,N-di-(metoxi-metil)-ciklopentilaminnal reagáltatjuk, olyan II általános képletű 35 vegyületet kapunk, ahol R1 ciklopentilcsoport. 4. példa A II általános képletű vegyület előállítása, ahol R1 benzilcsoport 40 100 ml-es négynyakú lombikban levő 40 ml hexametil-foszfortriamidban 13,9 g rifamicin S-t oldunk, az oldathoz 7,5 g N,N-bisz(etoxi-metil)-benzilamint adunk, majd 20 percen át 60 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. 45 Ezt követően 400 ml, 2 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük a reakcióelegyet, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. 50 így 15,8 g terméket kapunk. Az előállított vegyület kloroformos oldatában meghatározott infravörös abszorpciós spektrumban a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3500, 1740, 1710, 1680, 1650, 1605, 1380, 55 1320 és 980 cm-1

. A fenti eljárást azzal a különbséggel, hogy a rifamicin S-t N,N-disz(metoxi-metil)-a-fenetilaminnal vagy N,N-bisz(metoxi-metil)-ß-fenetilaminnal reagáltatjuk megismételve, olyan II általános képletű vegyületeket 60 kapunk, ahol Rl a-fenetil- vagy ß-fenetilcsoport. 5. példa A II általános képletű vegyület előállítása, ahol R1 metilcsoport 65 100 ml térfogatú négynyakú reakcióedényben 40 ml acetont töltünk, 14 g rifamicin S-t oldunk az oldószerben, majd 5 g N,N-bisz(izobutoxi-metil)-metilamint adunk az oldathoz. 3 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 300 ml, 3 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük az elegyet, szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, majd vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. így 13,8 g nyersterméket kapunk. Ezt 60 ml toluolhoz adjuk, 100 ml-es lombikban 60 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, amikor 12,5 g tiszta terméket kapunk. Az előállított vegyület pH 7-es foszfát pufferes oldatában meghatározott ultraibolya abszorpciós spektrumban a következő hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: Xmax

= 305, 354 és 560 m^. A vegyület tömegspektrumában az ion-molekuláris csúcs 750-nél jelentkezik. Az előállított vegyület dimetil-szulfoxidos oldatában meghatározott mágneses magrezonancia-spektrumban egyszeres maximumok látszanak a következő helyeken: 5 1,65, 1,92, 1,99, 2,96, 3,71, 9,49, 14,24. Negatív mezőkön nincs maximum. 6. példa A II általános képletű vegyület előállítására, ahol R1 metilcsoport 50 ml n-propilalkoholban 14 g rifamicin S-t oldunk, az oldathoz 5,5 g N,N-bisz(izobutoxi-metil)metilamint adunk, majd 100 ml-es, négynyakú reakcióedényben 60 percen át 60 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 500 ml, 5 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük az elegyet, szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk, amikor 12,2 g súlyú nyersterméket kapunk. Ezt 100 ml kloroformban oldjuk, az oldathoz 250 ml toluol és 750 ml petroléter elegyét adjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk, amiután 4,2 g tiszta, az 5. példában megadott eljárással előállított vegyülettel azonos terméket kapunk. A fenti eljárást azzal a különbséggel, hogy a rifamicin S-t N,N-bisz(izobutoxi-metil)-anilinnal reagáltatjuk, megismételve, olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 fenilcsoport. 7. példa 100 ml-es négynyakú lombikba 30 ml tetrahidrofuránt töltünk, majd 7,9 g olyan, az 1. példa szerinti eljárással előállított II általános képletű vegyületet oldunk az oldószerben, ahol R1 terc-butil-csoport. 2,8 g pirrolidin és 1,38 g l-amino-4-metil-piperazin keverékét adjuk az oldathoz. 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ez idő alatt a reakció lezajlik. 100 ml kloroformhoz öntjük az elegyet, pH-ját híg ecetsavval 5-re állítjuk be, majd vízzel mossuk. Elkülönítjük a kloroformos oldatot, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 8,2 g terméket kapunk. Ezt acetonból kikristályosítva 7,2 g termékhez jutunk, amely a 3