167969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-alkilszulfo- 2-fenil)-acetamido-2,2-dimetil- penam-3-karbonsavak előállítására
167969 8 eltolódások (ppm): 7,21-7,71 (5H, m), 5,08 (IH, s), 4,08 (2H, t), 1,08-1,81 (28H, m), 0,86 (3H, t) 6. R = C18H37 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm*1 ): 2930, 2920 (-CH-), 1712 (-CGOH), 1500 (fenil), 1363,1170(-SO3 -) Magmágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloroform, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,35-7,80 (5H, m), 5,20 (IH, s), 4,12 (2H,t) 1,05-1,8 (32H, m), 0,90 (3H, t) 7. R = —C20H41 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2930, 2920 (-CH-), 1712 (-COOH), 1500 (-fenil), 1363, 1170(-SO3 -) Mágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloroform, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,30-7,60 (5H, m), 5,18 (IH, s),4,12(2H,t), 1,10-1,70(36H, m), 0,9 (3H, t). 8. R = C22H45 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2940, 2860 (-CH-), 1715 (-C00H), 1500 (-fenil), 1365, 1170(-SO3 -) Mágneses magrezonanciaspektrum (deuterokloroform, 60 Mc eltolódások (ppm): 7,25-7,80 (5H, m), 5,13 (IH, s), 4,09 (2H, t), 1,05-1,90 (40H, m), 0,89 (3H, t). 1. példa a-oktadecilszulfobenzil-penicillin-nátriumsó a) 8 térfogatrész éterben feloldunk 2,34 súlyrész a-oktadecilszulfofenilecetsavat, majd az oldathoz hozzáadunk 8 térfogatrész tionilkloridot és 0,1 súlyrész dimetilfofmamidot. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Párlási maradékként világossárga por formájában 2,6 rész a-oktadecilszulfofenilacetil-kloridot kapunk. b) 10 térfogatrész kloroform és 1,0 súlyrész hexametüszilazán keverékében 1,08 súlyrész 6-aminopenicillánsavat szuszpendálunk és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékhoz 30 térfogatrész diklórmetint adunk. Jéghűtés közben 0,5 súlyrész trietí-amint adunk a diklórmetános elegyhez, majd keverés közben hozzáadjuk az a) pont szerint előállított savkloridot és az elegyet 1 órán keresztül reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 10 térfogatrész vizet, majd keverés után az elegy pH-ját 1 n sósavval 1,0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, 10 térfogatrész vízzel elegyítjük és az elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,8-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztva és szárazra párolva por formájában 2,56 súlyrész nátriurnsó végterméket kapunk. A vegyület spektroszkópiai elemzésének adatai: Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 1770 (/3-laktám), 1680 (-CONH-), 1610 (-COO-), 1365, 1170 940 (-SO3-), 2900 (-CH-) Mágneses magrezonancia-spektrum ((CDs^SO, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,50 (5H, s), 5,90 (IH, d), 5,45 (2H, d), 4,10 (3H,m), 1,50 (6H, 5 t), 1,35 (ca. 30H, m+s), 0,88 (3H,t) A vegyület felszívódásának megállapítására megvizsgáltuk, hogy tengerimalacokban orális adagolás után milyen vérszint alakul ki. E célból három 10 állatnak 6,55 • 10~4 mól/kg dózisban adtunk fentiek szerint előállított terméket, összehasonlítás céljából pedig további három állatot azonos morális mennyiségű a-szulfobenzilpenicillinnel kezeltünk. Az állatok vérkoncentrációját az adagolás után néhány órával 15 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 segítségével határoztuk meg. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntettük fel. I. táblázat 20 az adagolás óta eltelt órák száma 1 példa szerint előállított vegyület 0,5 1 6,1 18,2 16,1 10,7 25 /3-szulfobenzil-peni<Q 6 <Q 6 <Qß <Q6 cülin 2. példa 30 a-decilszulfobenzil-penicillin-nátriumsó 20 térfogatrész kloroform és 2,0 súlyrész hexametildiszilazán elegyében 2,15 súlyrész 6-aminopenicillánsavat szuszpendálunk, majd az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett for-35 raljuk. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, 50 térfogatrész diklórmetánt, majd jéghűtés után 1,0 súlyrész trietil-amint és 3,5 súlyrész a-decilszulfofenilacetil-kloridot adunk hozzá. Ezt az utóbbi terméket az 1 .a) példában ismertetett eljárással a-decilszul-40 fofenilecetsav és tionüklorid reakciójával állítottuk elő. Az elegyet 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd 15 térfogatrész vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját keverés után 1 n sósavval 1,0-ra állítjuk be, a szerves 45 fázist elválasztjuk és 10 térfogatrész vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxi-oldattal 6,8-ra állítjuk be, a vizes fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon kristályos por formájában 2,80 súlyrész fenti nátriumsó végterméket kapunk. A 50 vegyület spektroszkópiai elemzésének adatai: Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 1775 (/3-laktám), 1685 (-CONH-), 1615, (-COO-), 1360, 1170, 935 (-SO3-), 55 2950 (-CH-) Mágneses magrezonancia-spektrum (deutériumoxid, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,50 (5H, s), 5,65 (3H, m), 4,25 (3H, m), 1,55-1,15 (ca. 18H, 60 m), 0,80 (3H, t) 3. példa a-hexadecilszulfobénzil-penicillin-nátriumsó 10 térfogatrész vízben 2,16 súlyrész 6-aminope-65 nicülánsavat szuszpendálunk, majd az elegyhez 10 4
