167968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 30. i Japánbeli elsőbbsége: 1971. IV. 2. (20586/71) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. X. 31. (TA-1179) 167968 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 C 07 b 29/02 Feltalálók:. TAKAHASHI Takeshi vegyész (Osaka) YAMAZAKI Yoshio vegyész (Osaka) KATÓ Koichi vegyész Kobe, ISONO Masao vegyész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka, Eljárás cefalosporin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új, iparilag előnyösen megvalósítható eljárás cefalosporin-származékok előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-származékok előállítására. A képletben R adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, karboxil-, merkapto-, ciano-, nitro-, szulfo-, amino-, szulfamino- és/vagy karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált hattagú homociklusos szénhidrogén-csoportot vagy 1 heteroatomot tartalmazó öttagú heterociklusos csoportot, R' hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-, alkoxikarbonil-, piridinium, 1 -oxidopirid-2-iltio-, metiltiokarboxi-, dimetil-ditio-karbamil-, trimetil-amino-, azid- vagy benzil-oxikarbonilamino-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű a-szubsztituált a-aminosavat vagy az aminosav reakcióképes származékát — amely képletben R jelentése megegyezik a fent megadottakkal — új típusú enzimatikus aktivitású mikroorganizmusok segítségével valamely (III) általános képletű 7-aminocefém-származékkal reagáltatunk, amely képletben R' jelentése egyezik a fent megadottakkal. Az eddigiekben a cefalosporin-származékok előállítása során aza-szubsztituált a-aminosavak és a 7-aminocefém-származékok közötti kondenzációs reakciót kémiai úton valósították meg. Az ismert eljárások szerint azonban a nemkívánatos mellékreakciók elkerülésére vagy előzetesen meg kellett védeni az aminosav aminocsoportját vagy az aminocsoportot olyan csoporttá — például azidocsoporttá — kellett alakítani, amely a későbbiekben aminocsoporttá alakítható 5 vissza. A kondenzációs reakció után tehát vagy az aminocsoportról kellett a védőcsoportot eltávolítani vagy az említett csoportot kellett aminocsoporttá visszaalakítani. Ezeket az eljárásokat csak enyhe körülmények között lehetett megvalósítani, ügyelve 10 arra, hogy csak az említett csoportok vegyenek részt a reakcióban, s a molekula más részei ne reagáljanak, például a cefém-gyűrű vagy a 7-es helyzetű oldallánc savamid-kötése ne hasadjon le. (Journal of Medicinal Chemistry 1969. évi 12. 15 szám 310-313. oldal). Az említett közlemény szerint 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat 3 lépésben acileznek fenilglicin-származékokkal. A fenilglicin aminocsoportjára előbb N-terc-butoxi-karbonil-védőcsoportot visznek fel, azután a 7-amino-dezacetoxi-ce-20 falosporánsavat a védett aminocsoportot tartalmazó fenilglicinnel acilezik, végül a védőcsoportot trifluorecetsawal lehasítják. E reakciósorozat hátránya, hogy meglehetősen hosszú. • Meglepő módon azt találtuk, hogy egyes mikroor-25 ganizmusok, különösen a Mycoplana, Protaminobacter, Ácetobacter (a „Bergey's Manual of Determinative Bacteriology", 7. kiadás, 1957. kézikönyv szerinti Gluconobacter és Ácetobacter törzsek), Xanthomo-i nas, Pseudomonas, Aeromonas, Escherichia, Staphy-30-lococcus, Arthrobacter, Proteus, Corynebacterium, 167968 1
