167968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

3 167968 4 Flavobacterium, Clostridium, Spirillum és Bacillus törzsekhez tartozó mikroorganizmusok között található mikroorganizmusok olyan típusú enzimatikus aktivitással rendelkeznek, amelynek révén a fent definiált (II) általános képletű a-szubsztituált a-aminosavak és karboxilcsoporton képzett származékaik a (III) általános képletű 7-amino-cefém-származékokkal egy lépésben reagáltathatok, miközben (I) általános képletű vegyületek keletkeznek nagy hozammal. Legjobb tudomásunk szerint a szerves sav vagy reakcióképes szerves savszármazék és 7-aminocefémszármazék közötti mikrobiális kondenzációs reakció új, a szakirodalomban eddig le nem írt átalakulás. A találmány tárgya tehát mikrobiológiai eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-származékok előállítására (II) általános képletű a-szubsztituált-a-aminosavból vagy reakcióképes aminosav-származékból és (III) általános képletű 7-amincefém-származékból. A találmány szerinti új eljárás jelentősen előnyösebb az ismert kémiai eljárásoknál. A találmány további tárgyai és előnyei a leírásból tűnnek ki. Az (I) általános képletben R hattagú homociklusos-csoportot vagy 1 heteroatomot tartalmazó öttagú heterociklusos gyűrűt jelent. Hattagú homociklusos csoportra az alábbi példákat soroljuk fel: fenil-, ciklohexenilcsoport, (például l-ciklohexenil-2-ciklohexenil- vagy 3-ciklohexenilcsoport), ciklohexadienilcsoport (például 1,3-ciklohexadienil, 1,4-ciklohexadienil, 1,5-ciklohexadienil- vagy 2,5-ciklohexadienilcsoport), ciklohexil-csoport. öttagú heterociklusos gyűrűre az alábbi példákat említjük meg: tienilcsoport (2-tienil- vagy 3-tienilcsoport), furilcsoport (2-furil vagy 3-furilcsoport) stb. A homo- vagy heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek. Szubsztituensekre az alábbi példákat említjük meg: hidroxilcsoport, halogénatomok, így bróm- vagy klóratom, rövidszénláncú alkilcsoportok, így metil-, etil-, izopropil-, allil- vagy oktilcsoport, rövidszénláncú alkoxi csoportok, így metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, alliloxi- vagy hexiloxicsoport, karboxilcsoport, merkaptocsoport, ciano-, nitro-, szulfo-, amino-, szulfaminocsoport, karboxi. rövidszénláncú-alkilcsoport, így karboximetil- vagy karboxietilcsoport stb. Az (I) általános képletben R' hidrogénatomot vagy olyan szerves csoportot jelent, amely a 3-as helyzetű metilcsoporthoz a csoporton belül levő oxigén-, kénvagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik. Ilyen szerves csoportra az alábbi példákat említhetjük meg: rövidszénláncú alkoxicsoportok, így metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, alliloxi-, vagy hexiloixicsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportok, így metoxikarbonil-, etöxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, alliloxikarbonil vagy hexiloxikarbonilcsoport, piridiniumgyökök, így piiidiniumgyök vagy 4-karboxamido-piridiniumgyök, l-oxidopiridi-2-il-tio-, metiltiokarboxi-, dimetil-ditio-karbamil-, trimetilamino-, azido-, benziloxi-karbonil-amido-csoport stb. A (II) általános képletben R jelentése megegyezik a fent megadottakkal. így a (II) általános képletű a-szubsztituált a-aminosav például a következő lehet: fenilglicin, ciklohexadienilglicin, ciklohexenilglicin, ciklohexilglicin, 2-tienilglicin, 2-furilglicin, p-hidroxifenilglicin, p-merkaptofenilglicin, p-karboxifenilglicin, p-szulfonilfenilglicin, p-aminofenilglicin, m-aminofenilglicin, p-nitrofenüglicin, p-klórfenilglicin, o-klórfenilglicin, p-brómfenilglicin, p-metilfenilglicin, p-etilfenilglicin, p-metoxifenilglicin, p-cianofenilglicin, m-cia-5 nofenilglicin, p-szulfaminofenilglicin stb. Kiindulási anyagként alkalmazhatunk olyan (II) általános képletű a-szubsztituált a-aminosavakat is, amelyek a gyűrűben két vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst hordoznak. Ezek a szubsztituensek a 10 fent említett csoportok előnyös kombinációi lehetnek. Azokat a (I) általános képletű a-szubsztituált a-aminosavakat, amelyek eddig le nem írt új vegyületek, könnyen előállíthatjuk például a megfelelő R csoport -15 tal rendelkező aldehidekből Strecker reakció segítségével. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű a-szubsztituált a-aminosavak reakcióképes származékaiként bármely karbonsav-származék alkal-20 mázható, amelyből vizes közegben a mikroorganizmusok hidrolitikus hatására (II) általános képletű vegyület képződik. Ilyen reakcióképes származékokra jellemző példaként a (II) általános képletű a-szubsztituált a-aminosavak alkilésztereit (metilészterét, etil-25 észterét, izopropilészterét és oktilészterét), aralkilésztereit, (benzilészterét és fenetilészterét), tioésztereit, így tioglikolészterét, amidját, saját magával vagy más aminosavakkal képzett dipeptidjeit, így az N-fenilglicil)-glicint említhetjük meg. A továbbiakban a (II) 30 általános képletű a-szubsztituált a-aminosav kifejezés alatt a (II) általános képletű termékek reakcióképes származékait is értjük. A (II) általános képletű vegyületek adott esetben optikai izomerekkel is rendelkezhetnek, ekkor — az 35 (I) általános képletű cefalosporin-származék antibakteriális hatásának biztosítására - a reakcióban ajánlatos olyan aminosavat alkalmazni, amely a-szénatomját tekintve D-módosulatú. A szóban forgó a-szubsztituált a-aminosavakat a 40 reakcióban szabad formában vagy só — például sósavas só, nátrium- vagy káliumsó —formájában alkalmazhatjuk. A (III) általános képletben R' hidrogénatomot vagy a fent megadott szerves csoportokat jelenti. így 45 a (III) általános képletű 7-aminocefém-származékokra az alábbi példákat említhetjük meg: 7-amino-cefalosporánsav, 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsav, 7-amino-3-metoxi-metil-3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-(l-oxidopirid-2-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav, 50 N-(7-amino-3-cefém-3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát N-(7-amino-3-cefém-3-il-metü)-4-karbonsavamidopiridinium-4-karboxilát, 7-amino-3-metil-tiokarboximetil-3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-trimetilaminometil-3-cefém-4-kar bonsav, 7-amino-3-dimetil-ditio-55 karbamil-metil-3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-azidometil-3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-benziloxikarbonil-aminometil-3-cefém-4-karbonsav stb. Ezek a 7-aminocefém-származékok önmagukban ismert eljárások segítségével előállítható ismert vegyü-60 letek. E vegyületek előállítását például az „Advances in Applied Microbiology" sorozat 13.(1970) kötete ismerteti (p. 163—236, kiadó: Academic Press, Inc., New York és London). A (III) általános képletű aminocefém-származékok 65 a találmány szerinti eljárásban szabad sav vagy só 2