167948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-benzil-piperidin-származékok előállítására

11 167948 12 vízzel kezeljük, a vizet dekantáljuk, a maradékot metanolban oldjuk és nagy mennyiségű vizet adunk az oldathoz. A keletkezett csapadékot nagy mennyiségű éterben oldjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet 50 5 ml térfogatra betöményítjük: és hűtjük. A kivált terméket éterből átkristályosítjuk és így a cím szerinti terméket kapjuk. Op. 137,5-139 °C. 10 10. példa 4-[4-difenil-metil-piperidino]-butirofenon-hidroklorid 175,5 g (0,7 mól) 4-(difenil-metil-)piperidin, 63,6 g (0,35 mól) 4-klór-butirofenon, 600 ml toluol és kis 15 mennyiségű káliumjodid elegyét három napon keresztül visszafolyatás közben melegítjük és utána egy napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 1 liter száraz étert adunk, utána pedig szűrjük az 20 elegyet. A szűrletet betöményítjük, a maradékot 75-90°-os petróléterben oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterben oldjuk és az oldatot éteres sósavval 25 kezeljük. A keletkezett csapadékot metanol-2-butanon-elegyből átkristályosítjuk és így a kívánt terméket kapjuk. Op. 163,5-164,4 °C. 30 11. példa 4 -[4-(difenil-metil-piperidino] 4'-fluor-butirofenonhidroklorid 125,5 g (0,5 mól) 4-(difenil-metil-piperidin, 110 g (0,55 mól) 4'-fluor4-klór-butirofenon, 110 g (0,8 35 mól) káliumkarbonát, kis mennyiségű káliumjodid és 600 ml metil-izobutilketon elegyét 2 1/2 napon át keverés közben visszafolyató hűtő alatt melegítjük, utána szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot éterben oldjuk és az 40 oldatot éteres sósavval kezeljük. Ekkor gumiszerű maradék keletkezik, ezt kis mennyiségű vizet tartalmazó etilacetátban oldjuk, az oldatot vízfürdőn 77 C°-os párolgási hőmérsékletre melegítjük, utána pedig lehűtjük. A keletkezett csapadékot éterrel mos- 45 suk és etilacetátból, tokióiból és izopropilalkoholból átkristályosítjuk, ily módon a kívánt terméket kapjuk. Op. 194-195,5 °C. 50 12. példa 4' - dimetüamino-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon 18 g (0,041 mól) 4'-fluor4[4<a-hidroxi-a-fenilbenzil)-piperidino]-butirofenon 150 ml dimetilszulf- 55 oxiddal (DMSO) készített oldatán gyors ütemben dimetilamint buborékoltatunk át 6 órán keresztül 100 C°-on. A DMSO nagyobb részét csökkentett nyomáson 120 C°-on eltávolítjuk. A maradékot víz és nátrium-karbonát elegyéhez öntjük és a kapott elegy- 60 hez kis mennyiségű metanolt adunk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, meleg metanol és izopropilalkohol elegyében oldjuk, aktív szénnel ke- '< zeljük és ily módon készített oldatot, utána szűrjük és lehűtjük. A hűtéskor keletkezett csapadékot szűrés 65 útján elkülönítjük és aceton-heptán-elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon a kívánt terméket kapjuk. Op. 148-150 °C. 13. példa Ali. példában leírt módszer szerint járunk el, de a 4'-fluor4-klór-butirofenont egyehértéknyi mennyiségű 4-klór4'-etil-butirofenonnal vagy 4-klór4'-etoxibutirofenonnal helyettesítjük és ily módon a következő vegyületeket kapjuk: 4-[-(difenil-metil-piperidino] 4'-etil-butirofenon-hidroklorid, 4-[4-(difenil-metil-piperidino] 4'-etoxi-butirofenonhidroklorid. 14. példa A 9. példában leírt módon dolgozunk, de helyettesített piperidin helyett egyenértéknyi mennyiségű morfolint, N-metilpiperazint vagy pirrolidint használunk és ily módon a következő vegyületeket kapjuk. 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino] 4'-morfolino-butirofenon, op.: 66—70 °C, 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]4'<N-metil piperazino)-butirofenon, op.: 143-144,5 °C, 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]4'-pirrolidino-butirofenon. Op.: 246-247 °C. 15. példa 4'- fluor - 4 - [4 - (difenil - metilén-piperidino-b utirofenon 99,9 g (0,4 mól) 4-(difenil-metilén-piperidin, 88 g (0,44 mól) 4-klór4'-fluor-butirofenon 64,0 g (0,64 mól) kálium-hidrogén-karbonát és kis mennyiségű káliumjodid elegyét 1500 ml toluolban 5 napon keresztül visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot körülbelül 800 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot körülbelül 500 ml-re betöményítjük és egy napig állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, vízzel mossuk, a terméket 75-90°-os petroléterből átkristályosítjuk és így a cím szerinti terméket kapjuk^ Op. 111-114°C. 16. példa * Keményzselatin kapszulák készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: (a)4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-fenil-benzil(piperidino]butirofenon hidroklorid 10 mg (b)talkum 5 mg (c) laktóz 100 mg A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a száraz (a) és (b) porokat finom lyukbőségű szitán átengedjük és alaposan összekeverjük őket laktózzal. A port azután keményzselatin kapszulákba töltjük, a tiszta töltősúly kapszulánként 115 mg. 17. példa Tabletták készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: (a) 4'-fluor4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]butirofenon-hidroklorid 5 mg 6